พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดเกล้าฯ ให้สร้างวัดเทพศิรินทราวาส เมื่อ พ.ศ. 2419 ซึ่งเป็นปีที่พระองค์ทรงมีพระชนมพรรษาครบ 25 พรรษาพอดี พระองค์จึงโปรดฯ ให้สถาปนา วัดเทพศิรินทราวาส ขึ้นเพื่อทรงเฉลิมพระเกียรติ และทรงอุทิศพระราชกุศลสนองพระเดชพระคุณแห่งองค์สมเด็จพระบรมราชชนนี สมเด็จพระเทพศิรินทราบรมราชินี ซึ่งได้เสด็จสวรรคตตั้งแต่ครั้งยังทรงพระเยาว์

โรงเรียนเทพศิรินทร์ ได้รับการสถาปนาจาก องค์พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เมื่อวันที่ 15 มีนาคม พ.ศ. 2428 ในช่วงแรกของการจัดตั้งโรงเรียนนั้น โรงเรียนเทพศิรินทร์ได้อาศัยศาลาการเปรียญภายในวัดเทพศิรินทราวาสเป็นที่ทำการเรียนการสอนพ.ศ. 2438 สมเด็จพระราชปิตุลาบรมพงศาภิมุข เจ้าฟ้าภาณุรังษีสว่างวงศ์ กรมพระยาภาณุพันธุวงศ์วรเดช ได้ทรงดำริที่จะสร้างตึกเรียนสำหรับวัดเทพศิรินทราวาสขึ้น เพื่ออุทิศพระราชกุศล สนองพระเดชพระคุณแห่งองค์ สมเด็จพระเทพศิรินทราบรมราชินี พระชนนี และเพื่ออุทิศพระกุศลแก่ หม่อมแม้น ภาณุพันธุ์ ณ อยุธยา ชายาของพระองค์ ตึกเรียนหลังแรกนี้ได้รับการออกแบบให้มีศิลปะเป็นแบบโกธิคซึ่งถือว่าเป็นอาคารศิลปะโกธิคยุคแรกและมีที่เดียวในประเทศไทยโดยสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้ากรมพระยานริศรานุวัดติวงศ์ เป็นผู้ออกแบบ และในการนี้ พระยาโชฏึกราชเศรษฐี ได้บริจาคทุนทรัพย์เพื่อสร้างตึกอาคารเรียนขึ้นด้านข้างของตึกเรียนหลังแรกอีกด้วย