ในปี พ.ศ. 2505 นีล บาร์เลตต์ สังเกตว่าสารประกอบแพลทินัมเฮกซะฟลูออไรด์ ทำให้ O2 เสียอิเล็กตรอนกลายเป็น O2+ และค่าพลังงานไอออไนเซชันของออกซิเจนในสภาวะโมเลกุล (1165 kJ mol–1) นั้นใกล้เคียงกับของซีนอน (1170 kJ mol–1) เขาจึงทดสอบการเกิดปฏิกิริยาระหว่างซีนอนกับแพลทินัมเฮกซะฟลูออไรด์ ซึ่งได้ผลิตภัณฑ์เป็นผลึกของซีนอนเฮกซะฟลูออโรแพลทิเนต (en:xenon hexafluoroplatinate) ซึ่งเขาได้เสนอสูตรของสารประกอบนี้ว่า Xe+[PtF6]– และในเวลาต่อมา ได้มีการแสดงให้เห็นว่าสูตรสารประกอบนี้มีความซับซ้อนมากกว่าที่บาร์เลตต์ได้นำเสนอไว้ ซึ่งสารประกอบนี้ประกอบด้วย XeFPtF6 และ XeFPt2F11 ซึ่งสารประกอบนี้เป็นสารประกอบที่แท้จริงของแก๊สมีสกุลชนิดแรก

ต่อมาในปีเดียวกัน ได้มีการสังเคราะห์สารประกอบธาตุคู่ของแก๊สมีสกุลสารแรกโดยฮาเวิร์ด คลาสเซน (Howard Claassen) โดยการให้ก๊าซฟลูออรีนและก๊าซซีนอนทำปฏิกิริยากันที่อุณหภูมิสูง

ไม่นานมานี้ สารประกอบหลายชนิดของแก๊สมีสกุลโดยเฉพาะซีนอนได้มีการสังเคราะห์ขึ้นมา ได้แก่สารจำพวกฟลูออไรด์ (XeF2, XeF4, XeF6) , ออกซีฟลูออไรด์ (XeOF2, XeOF4, XeO2F2, XeO3F2, XeO2F4) และออกไซด์ (XeO3 และ XeO4) ซีนอนไดฟลูออไรด์สามารถเตรียมได้โดยปฏิกิริยาระหว่างแก๊สซีนอนและแก๊สฟลูออรีนโดยใช้แสงอาทิตย์ ในขณะที่มีความพยายามกว่า 50 ปี ในการที่จะทำให้เกิดปฏิกิริยาระห่างซีนอนและฟลูออรีน แต่ไม่มีใครเคยคาดคิดถึงการใช้แสงอาทิตย์ช่วยเลย

เรดอนสามารถทำปฏิกิริยากับฟลูออรีนได้สารประกอบเรดอนไดฟลูออไรด์ (RnF2) ซึ่งสามารถเรืองแสงสีเหลืองในสภาวะของแข็ง คริปตอนสามารถทำปฏิกิริยากับฟลูออรีนได้คริปตอนฟลูออไรด์ (KrF2) รวมไปถึงโมเลกุล Xe2 ในสภาวะกระตุ้น (ซึ่งมีอายุสั้น) และสารประกอบแฮไลด์ของแก๊สมีสกุลเช่น ซีนอนคลอไรด์ (XeCl2) นั้นใช้ในเอกซ์ไซเมอร์เลเซอร์ และได้มีการประกาศถึงการค้นพบสารประกอบอาร์กอนฟลูออโรไฮไดรด์ (HArF) ในปี พ.ศ. 2543 แต่ยังไม่มีการค้นพบสารประกอบของฮีเลียมและนีออน

ล่าสุดได้มีการค้นพบสารประกอบของซีนอนที่มีสูตรทั่วไปว่า XeOxY2 เมื่อ x คือ 1,2 หรือ 3 และ Y เป็นหมู่อะตอมที่มีประจุเป็นลบ เช่น CF3, C (SO2CF3) 3, N (SO2F) 2, N (SO2CF3) 2, OTeF5, O (IO2F2) เป็นต้น และได้มีการค้นพบสารประกอบของแก๊สมีสกุลกว่าพันชนิด และเกิดพันธะระหว่างซีนอนกับธาตุอื่นๆ อาทิเช่น ออกซิเจน, ไนโตรเจน, คาร์บอน และแม้กระทั่งทองคำ สารประกอบอื่นๆ ได้แก่ กรดเปอร์ซีนิก, แฮไลด์หลายชนิด และไอออนเชิงซ้อน สารประกอบ Xe2Sb2F11 มีพันธะซีนอน-ซีนอนยาว 308.71 pm ซึ่งเป็นค่าความยาวพันธะระหว่างอะตอม-อะตอมที่ยาวที่สุดที่เคยมีมา