ที่การเจอกันฉันท์มิตรที่ริเอติ พระสันตะปาปาเกรกอรี่ที่ 9 เสนอแนะจักรพรรดิเฟรเดอริคที่ 2 ให้อภิเษกสมรสกับอิซาเบลลา พระขนิษฐาของเฮนรี่ที่ 3 แห่งอังกฤษ ตอนแรกเฟรเดอริคที่ 2 กังวลว่าจะเสียพันธมิตรฝรั่งเศสไป แต่เมื่อพระองค์คิดได้ว่าการอภิเษกสมรสกับอังกฤษอาจจบความอาฆาตแค้นระหว่างแองโกล-ฝรั่งเศสที่ดำเนินอยู่และสร้างก้าวสำคัญในการฟื้นฟูสันติภาพในคริสตจักรตะวันตก ซึ่งจะเป็นหนทางอันราบรื่นของครูเสดที่ประสบความสำเร็จ พระองค์จึงตกลง การหมั้นหมายถูกจัดให้มีขึ้นในลอนดอนในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 1235

พระเชษฐาของอิซาเบลลา เฮนรี่ จำเป็นต้องจัดเก็บภาษีเพื่อให้ได้ 30,000 มาร์กมาเป็นสินสอดตามที่เฟรเดอริคยืนกราน เฟรเดอริคมองหาเงินก้อนโตมาเป็นเงินทุนช่วยเหลือการทำสงครามในอิตาลีตอนเหนือของพระองค์[1]

อิซาเบลลาผู้งดงามอายุราว 21 ปีในตอนที่พระองค์ออกเดินทางไปอภิเษกสมรสกับจักรพรรดิผู้เป็นม่ายมาแล้วสองครั้ง เฟรเดอริคที่ 2 ที่อายุ 40 ปี ระหว่างเดินทางผ่านโคโลญ พระองค์สร้างความปลิ้มปิติให้กับหญิงท้องถิ่นเมื่อทรงปลดผ้าคลุมหน้าที่สวมตามธรรมเนียมออกเพื่อให้ผู้คนได้เห็นใบหน้าของพระองค์

การอภิเษกสมรสระหว่างอิซาเบลลากับเฟรเดอริคเกิดขึ้นในมหาวิหารวอร์มส์ เมื่อ 15 หรือไม่ก็ 20 กรกฎาคม ค.ศ. 1235 ในพิธี พระองค์ยังได้รับการสวมมงกุฎจักรพรรดินี, ราชินีแห่งเยอรมนีและซิซิลีด้วย พระองค์ได้รับปราสาทที่มอนเต้ ซานตานเจโล่จากพระสวามีหลังการอภิเษกสมรส

ทว่าอภิเษกสมรสได้ไม่นาน พระองค์ก็ถูกเพิ่มเข้าไปในฮาเร็มของจักรพรรดิที่มีหญิงจากอาราเบีย[2] ซึ่งมีขันทีดำคอยรับใช้ดูแลอยู่ การอภิเษกสมรสของทั้งคู่เป็นการแต่งงานทางการเมือง และพระองค์ได้รับอนุญาตให้เก็บผู้ถวายการดูแลหญิงจากอังกฤษไว้ได้เพียงสองคน มากาเร็ต บิเซ็ต ที่เป็นไปได้ว่าเป็นนางพยาบาลของพระองค์ กับสาวใช้ของพระองค์ แคทเธอรีน คนอื่นๆถูกส่งกลับบ้าน

อิซาเบลลาใช้ชีวิตหลังเกษียณตนเองในโนเวนต้า พาโดวาน่า ที่ซึ่งพระสวามีของพระองค์แวะมาเยี่ยมเยียนพระองค์บ่อยครั้ง เมื่อพระเชษฐาของพระองค์ ริชาร์ด เอิร์ลแห่งคอร์นวอลล์ กลับจากครูเสด พระองค์แวะมาเยี่ยมเยียนอิซาเบลลา แม้ว่าอิซาเบลลาจะไม่ได้รับอนุญาตให้ปรากฏตัวในการต้อนรับอย่างเป็นทางการก็ตาม ในขณะที่อาศัยอยู่ในราชสำนักของจักรวรรดิที่ฟอจจา อิซาเบลลาให้กำเนิดลูกคนสุดท้ายและสิ้นพระชนม์ พระองค์ถูกฝังข้างพระมเหสีคนก่อนของเฟรเดอริค พระราชนีอิซาเบลลาที่ 2 แห่งเยรูซาเล็ม ในมหาวิหารแอนเดรีย ใกล้บารี