ในกลางปี พ.ศ. 2545 อิทธิ พลางกูร ปรากฏเป็นข่าวโด่งดังในสังคม เมื่อพบว่าเป็นโรคมะเร็งในลำไส้ใหญ่ขั้นรุนแรงแล้ว โดยที่เจ้าตัวไม่รู้ตัวมาก่อน มารู้ตัวก็ต่อเมื่อวันหนึ่งเกิดเลือดไหลจากทวารหนักอย่างรุนแรงจนเจ้าตัวหมดสติ เพื่อนข้างห้องซึ่งอยู่อพาร์ตเมนต์เดียวกันเป็นผู้นำส่งโรงพยาบาล ซึ่งอิทธิได้เผยว่าตนเองเป็นคนชอบรับประทานน้ำอัดลมกับไอศกรีมอย่างมาก โดยเฉพาะน้ำอัดลมสามารถดื่มแทนน้ำได้เลยทีเดียว หลังจากผ่าตัดเมื่อวันที่ 14 ตุลาคม 2545 อิทธิก็มีร่างกายซูบผอมอย่างเห็นได้ชัด

ต่อมาทางอาร์.เอส.โปรโมชั่น ต้นสังกัดเก่าก็ได้ให้ความช่วยเหลือกับอิทธิและครอบครัว โดยการให้อิทธิ พลางกูรออกอัลบั้มอีกชุด ในชื่อชุดว่า เวลาที่เหลือ โดยมีเพลงที่ใช้โปรโมตคือเพลงสะดวกโยธิน และ เพลง เจ็บจะตาย และทำอัลบั้มชุดพิเศษที่รวมเอานักร้อง ศิลปินในค่ายมาร้องเพลงของอิทธิขึ้นมาใหม่ ในชื่อชุด "A Tribute To อิทธิ พลางกูร" และได้จัดคอนเสิร์ตใหญ่ขึ้นมาในวันที่ 30 ตุลาคม พ.ศ. 2547 ที่อินดอร์ สเตเดี้ยม หัวหมาก ซึ่งอิทธิ ได้ขึ้นแสดงและร้อง 3 เพลง คือ เพลง กาลเวลา ร่วมกับเทียรี่ เมฆวัฒนา เพลง ไม่ธรรมดา ร่วมกับอุกฤษฎ์ พลางกูร พี่ชายของอิทธิเอง และเพลงสุดท้ายคือ ยังจำไว้ ที่อิทธิร้องเดี่ยวและสะกดผู้ชมทั้งงาน พร้อมกันนี้ภรรยาพร้อมลูก ๆ ก็ได้ขึ้นเวทีแสดงด้วย โดยเพลง ยังจำไว้ ถือเป็นเพลงสุดท้ายในชีวิตที่อิทธิ พลางกูร ร้องเดี่ยวต่อหน้าผู้ชม

เสียชีวิต

ในวันที่ 9 พฤศจิกายน พ.ศ. 2547 อิทธิ พลางกูร ได้เข้ามารักษาตัวที่โรงพยาบาลบางโพโดยมีอาการไข้สูง และอ่อนเพลีย แพทย์พบว่าแบคทีเรียในลำไส้ใหญ่ได้กระจายไปตามกระแสเลือด และพิษจากแบคทีเรียทำให้การไหลเวียนของเลือดล้มเหลว จากนั้นแพทย์ได้นำอิทธิเข้าห้องไอซียู แต่อิทธิก็ยังมีไข้ต่อเนื่องมาตลอดตั้งแต่วันที่ 9-10 พฤศจิกายน จนกระทั่งวันที่ 11 พฤศจิกายน 2547 เวลา 9.00 น. ก็มีอาการทรุดหนัก หายใจไม่สะดวกจนต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ ซึ่งแพทย์ได้ช่วยปั๊มหัวใจจนชีพจรเต้นขึ้นมาอีกครั้ง ต่อมาเวลา 14.50 น. หัวใจก็ล้มเหลวและหยุดเต้นอีกซึ่งแพทย์ได้พบว่ามะเร็งได้แพร่กระจายไปในอวัยวะทุกส่วนแล้ว รวมถึงสมองด้วย จากนั้นแพทย์ก็ได้ช่วยปั๊มหัวใจอีกและใส่เครื่องหายใจช่วย แต่ในที่สุดก็ไม่สามารถช่วยชีวิตไว้ได้ โดยอิทธิได้สิ้นลมหายใจเมื่อเวลา 16.00 น.

งานศพของอิทธิทำการบำเพ็ญกุศลที่วัดพระศรีมหาธาตุ บางเขน มีพิธีพระราชทานเพลิงศพในวันที่ 17 พฤศจิกายน ปีเดียวกัน[7][8]