มีผู้ตั้งข้อสันนิษฐานเกี่ยวกับเนสซีไว้มากมาย อาจสรุปได้ดังนี้

• เชื่อว่าเนสซีเป็นสัตว์เลื้อยคลานในทะเลขนาดใหญ่ในยุคก่อนประวัติศาสตร์เช่นเดียวกับไดโนเสาร์ เช่น อีลาสโมซอรัส หรือเพลสิโอซอรัส โดยมีทฤษฎีว่าสัตว์เลื้อยคลานพวกนี้เดิมเคยอาศัยอยู่ในทะเลในยุคก่อนประวัติศาสตร์ ซึ่งทะเลสาบเนสส์ยังคงเชื่อมต่อกับทะเล ต่อมาได้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางภูมิศาสตร์ในยุคน้ำแข็ง ทำให้ทะเลสาบเนสส์กำเนิดขึ้นมาและตัดขาดกับทะเลโดยสิ้นเชิง แต่ทว่าสัตว์เหล่านี้ยังติดอยู่ในทะเลสาบโดยไม่ไปไหน เพราะไม่มีสิ่งใดมารบกวนกอรปกับมีอาหารให้กินมากมาย ขณะที่สัตว์จำพวกเดียวกันที่อื่นได้สูญพันธุ์ไปหมด [13][14] [15][16]
• เชื่อว่าเนสซีเป็นสัตว์จำพวกอื่นที่อาศัยอยู่ในทะเลสาบเนสส์ เช่น แมวน้ำกลายพันธุ์ หรือปลาไหล[17][18]หรือปลาฉลามขนาดใหญ่[5] หรือปลาสเตอร์เจียน ซึ่งเป็นปลาน้ำจืดขนาดใหญ่ที่ส่วนหลังมีโหนกและมีหนามเช่นเดียวกับที่พยานหลายรายพบเห็น[19] หรือแม้สัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำขนาดใหญ่[20][21]
• เชื่อว่าแท้จริงแล้ว เนสซีตลอดจนสัตว์ประหลาดในทะเลหรือทะเลสาบในที่ต่าง ๆ ทั่วโลก เป็นเพียงปรากฏการณ์คลื่นนิ่งที่เกิดขึ้นบนผิวน้ำ เมื่อมีผู้พบเห็นมองเพียงผิวเผินแล้วเข้าใจผิดตามมโนทัศน์ของตน เช่นเดียวกับปรากฏการณ์พญานาคในแม่น้ำโขงหรือบึงโขงหลงในพื้นที่ภาคอีสานของประเทศไทย [22]
• เชื่อว่าแท้จริงแล้วเป็นเรื่องหลอกลวง เช่นเดียวกับภาพถ่ายที่มีชื่อเสียงที่สุดของเนสซีที่ชื่อ "ภาพของศัลยแพทย์" (The Surgeon's Photo) ที่เชื่อกันมาอย่างยาวนานหลายสิบปีว่าเป็นของจริง ที่ถ่ายโดยศัลยแพทย์ชาวลอนดอนชื่อ โรเบิร์ต เคนเนท วิลสัน แต่ท้ายที่สุดก็ถูกเปิดเผยออกมาว่าเป็นเพียงเรื่องหลอกลวงกันเท่านั้น[23] รวมถึงกรณีอื่นด้วย[24][25]