ความเสียหายต่อดีเอ็นเอ

ความเสียหายต่อดีเอ็นเอถือว่าเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดเนื้องอกร้ายหรือมะเร็ง[15][16] รูปในส่วนนี้แสดงถึงบทบาทของความเสียหายบนดีเอ็นเอที่นำไปสู่มะเร็ง (ลักษณะหลักของความเสียหายต่อดีเอ็นเอ คือการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์และการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ไม่สมบูรณ์ โดยทั้งหมดมีสีแดงในรูป) ความเสียหายต่อดีเอ็นเอเกิดขึ้นเป็นปกติ ส่วนใหญ่เป็นผลจากกระบวนการเมแทบอลิซึมเซลล์และคุณสมบัติของดีเอ็นเอในน้ำภายใต้อุณหภูมิร่างกาย โดยเกิดขึ้นในอัตราความเสียหายใหม่จำนวน 60,000 ครั้งโดยเฉลี่ยต่อเซลล์มนุษย์ต่อวัน[15] ความเสียหายอื่นอาจมาจากสิ่งภายนอก เช่น ควันยาสูบที่มักสร้างความเสียหายต่อดีเอ็นเอและมักนำไปสู่มะเร็งปอดเนื่องจากการสูบบุหรี่[17] แสงยูวีจากรังสีอาทิตย์สร้างความเสียหายต่อดีเอ็นเอและอาจทำให้เกิดเมลาโนมา[18] การติดเชื้อแบคทีเรีย Helicobacter pylori สร้างอนุมูลอิสระจำนวนมากที่นำไปสู่มะเร็งกระเพาะอาหาร[19] กรดน้ำดี (bile acids) ปริมาณมากในลำไส้ของคนที่กินอาหารไขมันสูงสามารถสร้างความเสียหายต่อดีเอ็นเอและทำให้เกิดมะเร็งลำไส้[20] งานวิจัยชี้ว่าแมคโครฟาจและนิวโตรฟิลในเนื้อเยื่อบุผิวลำไส้ที่อักเสพเป็นแหล่งอนุมูลลิสระที่สร้างความเสียหายแก่ดีเอ็นเอและเป็นตัวตั้งต้นให้เกิดเนื้องอกในลำไส้[21] ปัจจัยอื่นที่สร้างความเสียหายต่อดีเอ็นเออยู่ในกล่องตรงส่วนบนของภาพในส่วนนี้

บุคคลที่มีการกลายพันธุ์แบบพันธุกรรม (germ line mutation) บนหนึ่งในยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอทั้ง 34 มีความเสี่ยงเป็นโรคมะเร็งมากขึ้น โดยบางแบบอาจส่งผลให้เป็นมะเร็งในช่วงเวลาหนึ่งของชีวิตอย่างแน่นอน (เช่น การกลายพันธุ์ยีน p53)[22] การกลายพันธุ์แบบพันธุกรรมแสดงอยู่ในกล่องทางด้านซ้ายของรูปโดยมีลูกศรชี้ถึงความบกพร่องทางการซ่อมแซมดีเอ็นเอ

ประมาณ 70% ของเนื้องอกร้ายไม่มีผลจากพันธุกรรม และถูกเรียกว่า "มะเร็งที่เกิดขึ้นเอง (sporadic cancer)"[23] ส่วนน้อยของมะเร็งที่เกิดขึ้นเองเกิดขึ้นจากความบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ อย่างไรก็ตาม มะเร็งที่เกิดขึ้นเองส่วนมากมีความบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอด้วยผลจากการเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกส์ซึ่งลดหรือหยุดการแสดงออกของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ ตัวอย่างเช่น ในหมู่ 113 ยีนที่ทำให้เกิดมะเร็งลำไส้ มีเพียง 4 ยีนเท่านั้นที่มีการกลายพันธุ์บนยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ ส่วนที่เหลือมมีการลดการแสดงออก MGMT เนื่องจากปฏิกิริยาเมทิเลชันบริเวณยีนส่งเสริมของ MGMT (การเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์)[24] ห้างานวิจัยเสนอหลักฐานว่าร้อยละ 40 ถึง 90 ของมะเร็งลำใส้มีการแสดงออกของ MGMT ที่ลดลงเนื่องจากปฏิกิริยาเมทิเลชันบริเวณยีนส่งเสริมของ MGMT[25][26][27][28][29]