สิ่งที่ประสพความสำเร็จมากที่สุดของตระกูลเมดีชีคือการอุปถัมภ์ศิลปะและสถาปัตยกรรมโดยเฉพาะในสมัยศิลปะและสถาปัตยกรรมฟื้นฟูศิลปวิทยา ตอนต้นและตอนที่รุ่งเรืองที่สุด งานศิลปะของฟลอเรนซ์เกือบทั้งหมดในสมัยนั้นเป็นอิทธิพลของครอบครัวนี้ ฉะนั้นงบประมาณที่ใช้ก็คงเป็นจำนวนมหาศาลเพราะศิลปินยุคนั้นจะทำงานก็ต่อเมื่อได้รับสัญญาและเงินล่วงหน้า

จิโอวานนี ดิ บิชชิผู้เป็นผู้อุปถัมภ์ศิลปะคนแรกของตระกูลเมดีชีช่วย มาซาชิโอ (Masaccio) และจ้างฟีลิปโป บรูเนลเลสกีให้บูรณะบาซิลิกาซานโลเร็นโซที่ฟลอเรนซ์เมื่อปี ค. ศ. 1419 โคสิโม เดอ เมดีชีเป็นผู้อุปถัมภ์งานของ โดนาเทลโล และ ฟราแอนเจลิโค แต่ศิลปินคนที่สำคัญที่สุดที่เกี่ยวข้องกับตระกูลเมดีชีคือมีเกลันเจโล บัวนาร์โรตี ซึ่งทำงานให้กับสมาชิกในตระกูลนี้หลายคนเริ่มด้วย ลอเร็นโซผู้ปรีชา ตั้งแต่ลอเร็นโซยังเป็นเด็ก ลอเร็นโซจ้างเลโอนาร์โด ดา วินชี่ทั้งหมดด้วยกัน 7 ปี ลอเร็นโซเองก็เป็นนักกวีและแต่งเพลง ต่อมาสมเด็จพระสันตะปาปาลีโอที่ 10ก็อุปถัมภ์ราฟาเอล ผู้ที่เรียกกันว่า “Prince of Painters” สมเด็จพระสันตะปาปาคลีเมนต์ที่ 7 จ้างมีเกลันเจโลเขียนผนังหลังแท่นบูชาของชาเปลซิสติน ตระกูลเมดีชีเองก็มีส่วนสำคัญในการก่อสร้างชาเปลซิสทีนด้วย

เมื่อจิโรลาโม ซาโวนาโรลา (Girolamo Savonarola) ผู้เป็นพระลัทธิโดมินิคันพยายามปฏิรูปศาสนาโดยการเทศนาให้ทำลายหนังสือและภาพเขียนที่ท่านเชื่อว่าขาดคุณธรรมโดยการเผาสิ่งของเหล่านี้ที่เรียกว่า “พระเพลิงเผากิเลส” เมื่อวันที่ 7 กุมภาพันธ์ ค. ศ. 1497 อึกปีหนึ่งต่อมา เมื่อวันที่ 23 พฤษภาคม ค. ศ. 1498 ซาโวนาโรลากับลูกศิษย์อึกสองคนก็ถูกแขวนคอที่จตุรัสกลางเมืองที่เดียวกับที่เป็นที่ใช้เผาหนังสือ

นอกจากจะให้การสนับสนุนทางศิลปะและสถาปัตยกรรมแล้วตระกูลเมดีชียังเป็นนักสะสมอีกด้วย ปัจจุบันเราจะเห็นสิ่งที่ตระกูลเมดีชีสะสมไว้ได้ที่หอศิลป์อุฟฟิซิในเมืองฟลอเรนซ์

ทางสถาปัตยกรรมตระกูลเมดีชีมีอิทธิพลต่อสิ่งก่อสร้างหลายแห่งในฟลอเรนซ์รวมทั้งพิพิธภัณฑ์อุฟฟิซิ, วังพิตติ, สวนโบโบลิ (Boboli Gardens), ป้อมเบลเวเดเร (Belvedere) และวังเมดีชีเอง

ถึงแม้ว่าจะไม่มีใครในตระกูลเมดีชีที่เป็นนักวิทยาศาสตร์แต่ตระกูลเมดีชีมีชื่อเสียงในการเป็นผู้อุปถัมภ์นักดาราศาสตร์คนสำคัญคือ กาลิเลโอ กาลิเลอีผู้เป็นครูลูกหลานในตระกูลเมดีชีหลายคน แต่มาหยุดการสนับสนุนเอาในสมัยเฟอร์ดินานโดที่ 2 (Ferdinando II de Medici) เมื่อกาลิเลโอถูกกล่าวหาโดยศาลศาสนาโรมัน (Roman Inquisition) ว่าคำสอนของกาลิเลโอเป็นคำสอนนอกรีต แต่ตระกูลเมดีชีก็ปกป้องกาลิเลโออยู่หลายปีจนกาลิเลโอตั้งชื่อพระจันทร์สี่ดวงของดาวพฤหัสบดีตามชื่อของลูกหลานตระกูลเมดีชี