เรซิเดนต์อีวิล 2 เป็นเกมแนวสยองขวัญเอาชีวิตรอด และมีกลไกระบบเกมพื้นฐานเหมือนภาคแรก เรซิเดนต์อีวิล ผู้เล่นสำรวจเมืองสมมุติขณะแก้ปริศนาและต่อสู้สัตว์ประหลาดไปด้วย[1] ตัวเอกสองคนของเกมสามารถถืออาวุธปืนได้ แต่กระสุนปืนมีจำกัดจึงเพิ่มส่วนที่เป็นยุทธวิธีในการใช้อาวุธ[1][2] บนจอสถานะ ผู้เล่นสามารถตรวจสอบสถานะของตัวเอก ใช้ยารักษาแผล และถืออาวุธ[3][4] พลังชีวิตปัจจุบันของตัวละครดูได้จากท่ายืนและความเร็วในการเคลื่อนไหว ตัวอย่างเช่น ตัวละครจะกุมท้องด้วยความเจ็บปวดหากได้รับบาดเจ็บ และจะลากขาช้า ๆ หากตัวละครใกล้ตาย[1] ตัวเอกแบกสิ่งของได้จำนวนจำกัด และต้องเก็บไว้ในกล่องที่วางอยู่ทั่วโลกเกม และสามารถนำมาใช้ใหม่ได้ภายหลัง[1][5] ตัวเอกแต่ละคนจะมีตัวละครสนับสนุนระหว่างเนื้อเรื่อง ตัวละครเหล่านี้จะสมทบผู้เล่นในบางฉาก และบางทีก็สามารถเล่นได้[6][7] ห้องบางห้องจะมีเครื่องพิมพ์ดีดที่ผู้เล่นใช้บันทึกเกมได้ แต่การบันทึกเกมต้องใช้แถบผ้าหมึกที่มีอยู่จำกัด โดยผู้เล่นต้องเก็บในเกม[8][9] กราฟิกส์ของเรซิเดนต์อีวิล 2 ประกอบด้วยโมเดลตัวละครและสิ่งของหลายเหลี่ยมที่สร้างขึ้นแบบเรียลไทม์ ทำให้เคลื่อนไหวได้ วางอยู่ในฉากหลังแบบพรีเรนเดอร์ที่มองจากมุมกล้องตั้งนิ่ง[1][10] ตัวเกมใช้การควบคุมแบบรถถัง หมายความว่า เมื่อกดขึ้นจะเคลื่อนตัวละครไปในทิศทางที่กำลังมองไป กดลงจะหันหลังในทางตรงข้าม และซ้ายและขวาเป็นการหมุนตัวละคร ทั้งนี้ ไม่ขึ้นอยู่กับมุมกล้อง[11]

สิ่งที่เพิ่มหลัก ๆ จากเกมภาคแรกคือ "ระบบแซปปิง"[12] โดยตัวละครที่เล่นได้สองตัวจะเผชิญปริศนาและเนื้อเรื่องต่างกันในฉากของตน[1] หลังจากเล่นเนื้อเรื่อง "เอ" ของตัวละครหนึ่งแล้ว จะมีการปลดล็อกเนื้อเรื่อง "บี" ซึ่งเป็นการพรรณนาเหตุการณ์ในมุมมองของอีกตัวละครหนึ่ง[1][13] ผู้เล่นสามารถเลือกว่าจะเริ่มเล่นเนื้อเรื่อง "เอ" ของตัวละครตัวใด ทำให้มีเนื้อเรื่องรวมสี่เนื้อเรื่อง[14] การกระทำในการเล่นรอบแรกจะส่งผลต่อการเล่นรอบสอง ตัวอย่างเช่น ไอเท็มบางอย่างอาจมีหรือไม่มี[1] หลังจบเกมแต่ละเกม ผู้เล่นจะได้รับระดับคะแนนขึ้นกับเวลาทั้งหมดที่ใช้เล่นจบเนื้อเรื่อง และจำนวนการบันทึกเกม และจำนวนการใช้ไอเท็มฟื้นฟูพลังพิเศษ[15] ระดับความสำเร็จของผู้เล่นสามารถปลดล็อกอาวุธพิเศษและเสื้อผ้าเป็นรางวัล[13] เกมเรซิเดนต์อีวิล 2 รุ่นแรกมีมินิเกมแยกสองเกม คือ "เดอะโฟร์ธเซอร์ไวเวอร์" และ "เดอะโทฟูเซอร์ไวเวอร์" ในมินิเกมนี้ ผู้เล่นต้องไปถึงจุดหมายพร้อมกับต่อสู้ศัตรูทุกตัวตลอดทางโดยใช้ไอเท็มที่เตรียมไว้ให้[16] ในรุ่นถัดมาทั้งหมด (ยกเว้นนินเทนโด 64) เพิ่มมินิเกมเกมที่สาม "เอกซ์ตรีมแบตเทิล" ประกอบด้วยตัวละครที่เล่นได้สี่ตัวและด่านสามด่าน[16][17]