โครงสร้างรายละเอียดของเกมเรซิเดนต์อีวิลได้ถูกออกแบบขึ้นมาใหม่เพื่อระบบอาวุธปืนทำให้ตัวเกมเน้นแอ๊คชั่นที่มากขึ้น

และการใช้ปืนต่อสู้กับกลุ่มศัตรูมากมายในพื้นที่กว้างใหญ่ รวมกับความหลากหลายของไอเทมเพิ่มพลังชีวิตและกระสุนปืน ส่งผลให้เกิดความแตกต่างของระบบเกมจากภาคก่อน ๆ ขณะที่ภาคก่อนๆจะเน้นไปที่การประหยัดอาวุธ ไอเทม และมุ่งการสร้างบรรยากาศที่น่ากลัวเป็นหลัก

ศัตรูตัวหลักในเกมนี้คือมนุษย์ที่ถูกควบคุมโดยปรสิต เหล่ามนุษย์พวกนี้ชื่อลอสกานาดอส (Los Ganados) (มาจากภาษาสเปนแปลว่า ฝูงปศุสัตว์) ศัตรูเหล่านี้ฉลาดและรวดเร็วกว่าซอมบี้จากภาคก่อน ๆ เหล่ากานาดอสมีความหลากหลายแตกต่างออกไปตามช่วงการดำเนินเกม มีเล่ห์เหลี่ยมและการต่อสู้ที่มากกว่าซอมบี้ เช่นสามารถจู่โจมเป็นกลุ่ม สื่อสารร้องเรียกพวกเดียวกันได้ ตัวอย่างเช่นชาวนา จะใช้อาวุธประเภทเครื่องมือทำสวนในขณะที่ทหารที่จะใช้ระเบิดและอาวุธปืน หรือแม้แต่จรวดในการจู่โจม กานาดอสยังสามารถปรากฏร่างปรสิตแตกออกมาจากตัวมนุษย์ที่พวกมันเข้าไปอาศัยอยู่ได้ ซึ่งก็มีหลากหลายแบบแตกต่างกันอีก

เกมเรซิเดนต์อีวิล 4 ยังมีการเปลี่ยนแปลงในเรื่องของสิ่งของ มุมกล้อง และระบบการบังคับ โดยปกติ มุมกล้องจะอยู่หลังตัวละครที่ยืนอยู่ตรงกลางด้านซ้านของจอ (ซึ่งให้ความรู้สึกคล้ายคลึงกับการมองเห็นของผู้ที่ต่อสู้ด้วยการถือปืนไว้ในมือขวาที่สุด) การซูมกล้องในมุมมองเหนือไหล่ตัวละครเมื่อทำการเล็งอาวุธ และมีแสงเลเซอร์จากปากกระบอกปืนเพื่อความแม่นยำ (คุณลักษณะนี้ได้ถูกลบออกไปในเวอร์ชันวีเพื่อเปลี่ยนเป็นการเล็งแบบร่างแหควบคุมโดยรีโมทของเครื่องเล่นวี)

การเล็งโดยมีแสงเลเซอร์เป็นผลให้เกิดการควบคุมที่แตกต่างจากเดิม ในภาคก่อนให้ผู้เล่นเล็งอาวุธในระดับสายตา เงยขึ้น และก้มลงได้เท่านั้น แต่ภาคนี้ได้ขยายรายละเอียดเหล่านี้มากขึ้นอีก ศัตรูในเกมจะมีการตอบสนองได้หลากหลายตามอวัยวะในร่างกายที่ถูกโจมตี ตัวอย่างเช่น การยิงที่ขาอาจทำให้ศัตรูสะดุดล้มลง ถ้ายิงที่แขนอาจทำให้อาวุธหลุดจากมือ หรือการเล็งที่ศีรษะจะสร้างความเสียหายได้มากที่สุด โดยแลกกับความยากในการเล็ง ผู้เล่นที่เชี่ยวชาญก็จะบริหารทรัพยากรอาวุธและกระสุนได้อย่างมีประสิทธิภาพ เนื่องจาก กระสุนปืนจะหาเก็บได้ตามเส้นทาง หรือเก็บจากศัตรูที่กำจัดได้เท่านั้น ไม่มีการซื้อขายกระสุนปืน ทำได้เพียงซื้อและอัพเกรดอาวุธใหม่ๆจากพ่อค้า โดยใช้เงินที่เก็บได้ หรือขายสมบัติมีค่าต่างๆให้กับพ่อค้า แลกเป็นเงินในเกมที่มีหน่วยเป็นเปเซต้า (Peseta)

ระบบการจัดการไอเทมก็มีการเปลี่ยนแปลงเช่นกัน ขณะที่ภาคก่อนใช้การจำกัดช่องเก็บไอเทม ในขณะที่เรซิเดนต์อีวิล 4 จะใช้การเก็บไอเทมไว้ในระบบเส้นกริด ไอเทมแต่ละชิ้นจะถูกวางไว้ในกรอบสี่เหลี่ยม โดยกินพื้นที่ต่างกันตามไอเทมนั้นๆ ผู้เล่นต้องจัดการวางตำแหน่งไอเทมลงในกระเป๋าของตัวละคร ซึ่งปริมาณของช่องว่างจะสามารถเพิ่มขึ้นได้โดยการซื้อที่ใส่ไอเทมขนาดใหม่จากพ่อค้า ไอเทมสำคัญ(Key Item) และสมบัติ (Treasure) จะถูกเก็บแยกจากอาวุธและไอเทมรักษาโรค ตัวละครสามารถเก็บไอเทมได้โดยไม่มีตำแหน่งที่เก็บของไอเทมหรือเดินย้อยกลับมาที่ลังใส่ไอเทมที่ใกล้ที่สุดเหมือนภาคก่อน สมบัติของมีค่าสามารถขายให้พ่อค้า ในส่วนของสมุนไพรในภาคนี้จะมีสีเขียว สีแดงเหมือนภาคก่อน และที่เพิ่มมาใหม่คือสีเหลือง ที่เมื่อผสมกับสีอื่น ๆ แล้วจะสามารถช่วยขยายหลอดพลังชีวิตสูงสุดให้ด้วย

รูปแบบลักษณะใหม่อีกอย่างหนึ่งของ เรซิเดนต์อีวิล 4 คือการควบคุมตัวละครแบบไวต่อคำอธิบาย (Context-sensitive Controls) กล่าวถึงในสถานการณ์ต่างๆ ผู้เล่นสามารถกดปุ่มให้ตัวละครมีปฏิกิริยาโต้ตอบกับสภาพแวดล้อมรอบตัว เช่น เตะบันไดให้ล้มลงพื้น กระโดดออกทางหน้าต่าง หรือหลบหลีกศัตรู เมื่ออ้างถึงภาคก่อน ตัวละครสามารถกระทำการโจมตีเป็นหมู่เพื่อต่อต้านศัตรู ขณะที่ศัตรูมึน นอกจากนี้ยังมีฉากคัตซีน (cutscene) ซึ่งบางฉากผู้เล่นจะต้องกดปุ่มตามคำสั่งที่ปรากฏบนหน้าจอให้ทัน เช่น หลบหินก้อนใหญ่ที่กลิ้งตามตัว หรือการต่อสู้ดิ้นรนกับศัตรูเพื่อความอยู่รอด รวมถึงในการต่อสู้กับศัตรูบางตัว ที่ผู้เล่นจะต้องระวังการโจมตีแบบครั้งเดียวตาย (One-hit Kill Attacks) ในเวอร์ชันวี ได้มีการขยายในแนวคิดนี้โดยการใช้รีโมทเพื่อเขย่าระหว่างการโจมตีในบริบทต่าง ๆ ตัวเกมยังมีคุณลักษณะของปุ่มที่ใช้สู้ด้วยมีดโดยเฉพาะ ที่ผู้เล่นสามารถใช้เป็นอาวุธได้ ในเวอร์ชันวี การกดปุ่มรีโมทโดยปราศจากปุ่มอาวุธมีดจะให้ผลเป็นการโจมตีจากมีดที่ไม่ค่อยรุนแรง ซึ่งจะเล็งเป้าหมายที่ใกล้ที่สุดได้โดยอัตโนมัติ

คุณลักษณะของตัวเกม การนำเสนอด้านภาพยนตร์โดยการใช้แบบเล็ตเทอร์บ็อกซิง (letterboxing) เวลาขณะโหลดเกมใช้เพียงเล็กน้อย ไม่เหมือนกับภาคก่อน ๆ ที่จะโหลดเมื่อมีการย้ายไปพื้นที่อื่น ในเรซิเดนต์อีวิล 4 นี้ ตัวละครสามารถเข้าไปในห้องต่างๆ หรือยิงกุญแจที่ล็อกห้องไว้เพื่อเปิดทางไปต่อได้ โดยตัวเกมจะโหลดเฉพาะในช่วงเปลี่ยนพื้นที่ต่างๆเท่านั้น (ในเกมจะแสดงไว้ด้วยอักษรสีเขียว) พื้นที่ต่าง ๆ อาจเป็นได้ตั้งแต่สิ่งก่อสร้างเล็ก ๆ ถึงฐานทัพทางทหารขนาดใหญ่ ประตูในเกมจะถูกเปิดอย่างช้าๆ แต่สามารถถีบประตูเข้าไปอย่างรวดเร็วโดยการกดปุ่มสองครั้ง ซึ่งประตูที่ถูกเปิดในลักษณะนี้สามารถกระแทกศัตรูให้มึนงงได้ด้วย