เรซิเดนต์อีวิล 4 มีลักษณะเด่นในเรื่องความหลากหลายของอาวุธที่ผู้เล่นสามารถเก็บไว้และใช้ได้ อาวุธบางอย่างมีทั้งความได้เปรียบและเสียเปรียบ[2][3] เป้าหมายหลักในการออกแบบเกมนี้คือเพื่อที่จะเพิ่มความหลากหลายเพื่อให้ทำให้ผู้เล่นมีอิสระและทำให้เล่นได้อย่างลึกซึ้งและจริงจังมากขึ้น[4] ความหลากหลายที่เพิ่มเข้ามาได้กล่าวชมเชยไว้โดยสื่อสิ่งพิมพ์เกี่ยวกับเกมต่าง ๆ เช่น เกมโปร[5] และนิตยสารเกมโอเวอร์ออนไลน์[6]

ผู้สร้างเรซิเดนต์อีวิล 4 พยายามสร้างนวัตกรรมใหม่ ๆ ควบคู่กับการใช้อาวุธและการหาอาวุธจากร้านค้าต่าง ๆ[7] โทมัส วิลด์ อธิบายว่า "ผู้เล่นสามารถจัดระเบียบการใช้อาวุธเพื่อยิงศัตรูให้หัวขาดได้"[8] คริส คุก ผู้แจ้งข่าวจากเกมอินฟอร์เมอร์ กล่าวว่า "กระสุนปืนในภาคนี้นั้นมีมากกว่าภาคก่อน ๆ ทำให้แนวเกมภาคนี้มุ่งไปทางแนวแอ็กชันมากกว่า"[9] ฮิโรยูกิ โคบายาชิ ผู้สร้างเกมเรซิเดนต์อีวิล 4 เปิดเผยว่า "การเปลี่ยนแปลงของอาวุธปืนครั้งนี้ทำขึ้นด้วยกลไกเดิม และไม่ยากจนเกินไปที่จะทำให้บรรลุผลมากขึ้น"[10]

อาวุธในเกมเรซิเดนต์อีวิล 4 มีเอกลักษณ์ตรงที่เป็นเกมที่มีการบังคับอาวุธแบบพิเศษคล้ายเลื่อยตัดไม้ สำหรับเวอร์ชันเพลย์สเตชัน 2 และเกมคิวบ์[11] เลื่อยตัวนี้ ได้ถูกปล่อยจำหน่ายไปทั่วโลก[12] มีลักษณะเป็นเชือกที่เล่นเพิ่มโดยใช้ปุ่มสตาร์ท ตัวควบคุมถูกออกแบบสำหรับเพลย์สเตชัน 2 และพีซี ดังนั้นจึงมาพร้อมกับตัวควบคุมยูเอสบีอะแดปเตอร์ของเพลย์สเตชัน 2 ซึ่งหมายความว่ามันสามารถใช้ได้กับเพลย์สเตชัน 3 ได้ด้วย นิวบี้ เทค ออกแบบตัวควบคุมเพื่อให้ดูเหมือนเลื่อยตัดไม้ของ ดร.ซัลวาดอร์ซึ่งปรากฏในเกม [13][14][15][16] ส่วนประกอบทั้งหมดของอุปกรณ์ต่อพ่วงกับคอมพิวเตอร์ของเกมนี้ได้รับการชมเชยเป็นอย่างดี[17]