เจ้าชายอ็องรีได้กลายเป็นรัชทายาทอย่างแท้จริงเมื่อแกรนด์ดัชเชสชาร์ล็อตแห่งลักเซมเบิร์กผู้เป็นพระอัยยิกาของพระองค์ทรงสละราชสมบัติในวันที่ 12 พฤศจิกายน พ.ศ. 2507 ตั้งแต่พ.ศ. 2523 ถึง พ.ศ. 2541 ทรงเป็นสมาชิกในสภาแห่งรัฐ

ในวันที่ 4 มีนาคม พ.ศ. 2541 เจ้าชายอ็องรีทรงได้รับการแต่งตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรโดยแกรนด์ดยุกฌ็องแห่งลักเซมเบิร์กผู้เป็นพระราชบิดา แสดงว่าพระองค์ทรงได้รับพระราชอำนาจทางรัฐธรรมนูญจากพระบิดา ในวันที่ 7 ตุลาคม พ.ศ. 2543 แกรนด์ดยุกฌ็องแห่งลักเซมเบิร์กทรงสละราชสมบัติ เจ้าชายอ็องรีทรงขึ้นครองราชสมบัติเป็นแกรนด์ดยุกแห่งลักเซมเบิร์กโดยรัฐธรรมนูญก่อนการประชุมคณะผู้แทนหลังจากวันนั้น

พระนามเต็มและพระอิศริยยศของพระองค์คือ ฮิสรอยัลไฮเนสอ็องรีโดยพระคุณของพระเป็นเจ้า แกรนด์ดยุกแห่งลักเซมเบิร์ก เจ้าชายแห่งนัสเซา เจ้าชายแห่งบูร์บง-ปาร์มา ดยุกแห่งนัสเซา เคานต์พาลาไทน์แห่งแม่น้ำไรน์ เคานต์แห่งไซน์ เคอนิกชไตน์ คัทเซเนล์นโบเงิน และนีซ เบอร์เกรฟแห่งฮัมเมอร์ชไตน์ ลอร์ดแห่งมาลแบร์ก วีสบาเดิน อิทชไตน์ เมเรนแบร์ก ลิมบูร์ก และเอพพ์ชไตน์

อย่างไรก็ตามในช่วงครองราชสมบัติทรงสละพระยศ โดยพระคุณของพระเป็นเจ้า และในกฎหมาย, ประกาศและเอกสารทางราชการทรงให้พระนามว่า "อ็องรี แกรนด์ดยุกแห่งลักเซมเบิร์ก ดยุกแห่งนัสเซา"

การโต้แย้งการฆาตกรรมอย่างไม่เจ็บปวด

ในวันที่ 2 ธันวาคม พ.ศ. 2551 จากประกาศแกรนด์ดยุกอองรีทรงไม่เห็นด้วยกับการฆาตกรรมตายอย่างไม่เจ็บปวดที่ลงนามให้เป็นการถูกกฎหมาย หลังจากการลงคะแนนเสียง ทรงจำเป็นต้องลงพระนามในกฎหมายนี้ตามคะแนนเสียง ทางราชวงศ์พยายามที่จะหยุดคำตัดสินของรัฐสภาที่เห็นชอบซึ่งเหมือนกับครั้งอดีตที่แกรนด์ดัชเชสมารี-อเดเลดแห่งลักเซมเบิร์กทรงปฏิเสธที่จะลงพระนามในพระราชบัญญัติการศึกษาในปีพ.ศ. 2455