ขณะที่ทรงศึกษาอยู่ที่เจนีวา แกรนด์ดยุกอ็องรีได้พบกับนางสาวมาเรีย เตเรซา เมสเตร ผู้ซึ่งศึกษาอยู่คณะเดียวกัน ทั้งคู่ทรงอภิเษกสมรสในวันที่ 4 กุมภาพันธ์/14 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2524 ณ ลักเซมเบิร์ก และทรงได้รับพระอนุญาตจากแกรนด์ดยุกก่อนแล้ว

ทั้งคู่มีพระโอรสธิดารวม 5 พระองค์ ได้แก่

• แกรนด์ดยุกกีโยม รัชทายาทแห่งลักเซมเบิร์ก (ประสูติ พ.ศ. 2524)
• เจ้าชายเฟลิกซ์แห่งลักเซมเบิร์ก (ประสูติ พ.ศ. 2527)
• เจ้าชายหลุยส์แห่งลักเซมเบิร์ก (ประสูติ พ.ศ. 2529)
• เจ้าหญิงอาแล็กซ็องดราแห่งลักเซมเบิร์ก (ประสูติ พ.ศ. 2534)
• เจ้าชายเซบัสเตียงแห่งลักเซมเบิร์ก (ประสูติ พ.ศ. 2535)

และพระนัดดา 2 พระองค์ ได้แก่

• เจ้าชายคาเบรียลแห่งนัสเซา (ประสูติ พ.ศ. 2549)
• เจ้าชายโนอาห์แห่งนัสเซา (ประสูติ พ.ศ. 2550)
• เจ้าชายชาลส์แห่งลักเซมเบิร์ก (ประสูติ พ.ศ. 2563)