โมลีเซเป็นแคว้นที่มีผู้ตั้งถิ่นฐานมานานประมาณ 1 พันปีแล้ว ชาวแซมไนต์และชาวเฟรนตานีครองพื้นที่นี้มาจนกระทั่งยุคโรมันโบราณ หลังการล่มสลายของจักรวรรดิโรมันตะวันตกในปี ค.ศ. 476 โมลีเซถูกชาวออสโตรกอทเข้าครอบครองในปี ค.ศ. 535 ต่อมาในปี ค.ศ. 572 ก็ถูกชาวลอมบาร์ดครอบครองและปกครองโดยขุนนางแห่งเบเนเวนโต และในปี ค.ศ. 860 ชาวซาราเซ็นก็ได้โจมตีและทำลายเมืองอีแซร์เนีย เตเลเซ อาลีเฟ เซปีโน โบยาโน และเวนาโฟร

ในคริสต์ศตวรรษที่ 10 ภูมิภาคนี้แบ่งออกเป็น 9 เมือง ประกอบด้วยเวนาโฟร ลารีโน ตรีเวนโต โบยาโน อีแซร์เนีย คัมโปมารีโน แตร์โมลี ซานโกร และปีเยตรับบอนดันเต ต่อมาในปี ค.ศ. 1095 เมืองโบยาโนมีอำนาจมากที่สุดในภูมิภาค มีผู้ปกครองสูงสุดคืออูว์โกที่ 1 แห่งมูว์ลูซ ซึ่งน่าจะเป็นที่มาของชื่อแคว้นโมลีเซ

เมืองต่าง ๆ พัฒนามากขึ้นตั้งแต่ก่อนสิ้นสุดคริสต์ศวรรษที่ 13 โดยที่ขณะนั้นยังเป็นส่วนหนึ่งของแผ่นดินราชอาณาจักรเนเปิลส์ ต่อมาในคริสตวรรษที่ 16 ก็ได้รวมเข้ากับจังหวัดคาปีตานาตา (แคว้นปุลยา) และต่อมาในปี ค.ศ. 1806 ก็ได้เปลี่ยนเป็นจังหวัดปกครองตนเองของภูมิภาคอาบรุซซี

ในคริสต์ศตวรรษที่ 19 เกิดเศรษฐกิจตกต่ำทั่วโลก และได้ฟื้นตัวขึ้นมา หลังจากการรวมเป็นปึกแผ่นของราชอาณาจักรอิตาลีใหม่ ๆ (ค.ศ. 1861) ก็เริ่มเกิดเขตอุตสาหกรรมขึ้นในพื้นที่

ต่อมาเกิดความพินาศย่อยยับทั้งประเทศในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 2 ฝ่ายสัมพันธมิตรที่สามารถยึดเมืองแตร์โมลีในเดือนกันยายน ค.ศ. 1943 กองกำลังภาคพื้นดินที่มีขนาดใหญ่ตั้งฐานที่เมืองคัมโปบัสโซ ซึ่งถูกเรียกว่า"เมืองแห่งใบเมเปิล" (Maple Leaf City) หลังจากการเข้ามาประจำการของกองทหารแคนาดา

แคว้นโมลีเซเป็นแคว้นก่อตั้งใหม่สุดในแคว้นทั้งหมดของอิตาลี ตั้งแต่การก่อตั้งในปี ค.ศ. 1963 เมื่อภูมิภาคอาบรุซซีและโมลีเซแยกตัวออกเป็นสองแคว้น ก็กลับมาพัฒนาได้ด้วยตนเอง