แคว้นโมลีเซมีอาณาเขตติดต่อกับแคว้นอาบรุซโซทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือ ติดกับแคว้นลาซีโอด้านทิศตะวันตก ติดกับแคว้นคัมปาเนียทางทิศใต้ ติดกับแคว้นปุลยาทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ และติดกับทะเลเอเดรียติกทางด้านตะวันออกเฉียงเหนือ มีพื้นที่ 4,438 ตารางกิโลเมตร แคว้นโมลีเซมีพื้นที่เล็กที่สุดในภาคใต้ของอิตาลี และเป็นแคว้นที่มีอายุน้อยที่สุดในแคว้นทั้งหมดของประเทศอิตาลี

บริเวณแผ่นดินภายในของแคว้นมีลักษณะเป็นภูเขาถึงแม้ว่าจะมีพื้นที่ติดชายฝั่งยาว 35 กิโลเมตร พื้นที่ประมาณร้อยละ 55 ของทั้งแคว้นเป็นภูเขาและที่เหลืออีกร้อยละ 45 ของแคว้นเป็นที่สูง (ที่สูงในแผ่นดินใหญ่และที่สูงริมทะเล) และการที่ไม่มีพื้นที่ที่เป็นที่ราบต่ำและมีแต่พื้นที่ภูเขากลายเป็นอุปสรรคในการเจริญเติบโตของสังคมและเศรษฐกิจภายในแคว้น แคว้นโมลีเซมีสภาพอากาศจากอิทธิพลโดยตรงตามสภาพภูมิประเทศ คือมีอากาศแบบชายทะเลบริเวณพื้นที่ชายฝั่งที่แคบ ๆ ส่วนพื้นที่ภายในแคว้นที่เป็นที่สูงและภูเขาก็มีอากาศแบบภูเขา

เมืองส่วนใหญ่ที่อยู่ในแผ่นดินส่วนในของแคว้นแทบจะไม่มีผู้คนวัยทำงานเลย เนื่องจากผู้คนเดินทางไปหาอาชีพและงานทำในเขตที่มีการเติบโตใหญ่กว่า ซึ่งที่นั่นก็คือเมืองลารีโน อยู่ในจังหวัดคัมโปบัสโซ ผู้คนส่วนใหญ่ที่มีฐานะจะอยู่ที่เมืองนี้ และเมืองนี้จะมีลักษณะพิเศษคือเป็นเมืองในสมัยยุคกลาง ที่บ้านเรือนตั้งถิ่นฐานรอบ ๆ โบสถ์ซึ่งเป็นศูนย์กลางของเมืองลารีโน