โรคพาร์คินสันในคนส่วนใหญ่นั้นไม่รู้สาเหตุ ทว่าในผู้ป่วยสัดส่วนน้อยรู้สาเหตุว่ามาจากปัจจัยทางพันธุกรรมที่ทราบ มีการระบุว่าปัจจัยอื่นสัมพันธ์กับความเสี่ยงการเป็นโรคพาร์คินสัน แต่ไม่มีการพิสูจน์ความสัมพันธ์เชิงเหตุ

โรคพาร์คินสันเกิดจากการตายของเซลล์สมองที่เรียกว่า Substantia nigra pars compacta (SNpc) สาเหตุการตายของเซลล์มีหลายทฤษฎี ที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดในปัจจุบัน คือทฤษฎีออกซิเดชั่น ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับสาเหตุ ได้แก่ ปัจจัยทางพันธุกรรม สิ่งแวดล้อมบางอย่าง และอาจเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อไวรัสบางชนิด

สารเคมีในสมองที่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวของร่างกาย ได้แก่ โดปามีน และอะซิทิลโคลีน ซึ่งอยู่ในภาวะสมดุล เมื่อเซลล์สมองที่สร้างโดปามีนตายไป สมดุลดังกล่าวก็เสียไป ร่างกายจึงเกิดความผิดปกติขึ้น ปรากฏเป็นอาการของโรคพาร์คินสัน