อาการปวดศีรษะไมเกรนเกี่ยวข้องกับหลอดเลือด สารชีวเคมีกลุ่ม peptide สารก่อการอักเสบที่ปลายประสาท Trigeminal และระบบประสาท โดยกลไกการเกิดล่าสุดที่พบ คือ genetic mutation ซึ่งผลของความผิดปกติของยีนส์เหล่านี้ทำให้มีปริมาณโปแทสเซียมและกลูตาเมตภายนอกเซลล์มากขึ้นซึ่งทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการไหลเวียนของหลอดเลือดร่วมกับการกระตุ้นประสาทส่งผลให้การไหลเวียนเลือดเพิ่มมากขึ้นในช่วงเวลาสั้นๆ จากการขยายเส้นเลือดบริเวณศีรษะ หลังจากนั้นจะมีการไหลเวียนเลือดน้อยลงจากการหดหลอดเลือดบริเวณศีรษะ ซึ่งเป็นผลมาจากภาวะที่มีการกดประสาทจากการเปลี่ยนแปลงการไหลเวียนเลือด นี้ทำให้เกิดการปวดศีรษะไมเกรนขึ้น

ขณะที่มี aura เกิดจากการที่มีกระแสประสาทผ่านไปยัง occipital lobe ส่งผลให้การทำงานของ visual cortex เปลี่ยนแปลงไปด้วย ทำให้มีอาการผิดปกติทางสายตา เช่น เห็นแสงซิกแซก หรือแสงวาบ แต่ในกรณีของ migraine without aura อาจเกิดจากกระแสประสาทไม่ผ่านไปยัง occipital lobe หรือกระแสประสาทไม่แรงพอที่จะกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ visual cortex จึงไม่เกิดอาการผิดปกติทางสายตา

นอกจากนี้ที่ปลายประสาท trigeminal มี serotonin subtype 1 receptor (5-HT1d) อยู่ โดยที่ 5-HT1d ที่พบที่ปลายประสาท trigeminal และ 5-HT1b ที่พบที่ human cerebral blood vessel ซึ่งทำให้หลอดเลือดหดตัวดังนั้นการกระตุ้นที่ 5-HT1 จึงช่วยลดอาการปวดศีรษะ