ในวันที่ 3 มกราคม ค.ศ. 1868 กองกำลังของแคว้นโจชูและแคว้นซัตสึมะได้ร่วมกันเข้ายึดพระราชวังหลวงที่เกียวโต และประกาศเริ่มการฟื้นฟูสมัยเมจิ คณะกุมอำนาจปกครองซึ่งประกอบด้วยโอกูโบะ ไซโก และคิโดะ ได้จัดตั้งรัฐบาลเฉพาะกาลขึ้น การได้รับการแต่งตั้งให้เป็นเสนาบดีมหาดไทยทำให้โอกูโบะมีอำนาจอย่างสูงยิ่งในการควบคุมรัฐบาลท้องถิ่นและกิจการตำรวจทั่วทั้งประเทศ ในชั้นต้นนั้นรัฐบาลใหม่ต้องอาศัยรายได้จากดินแดนของตระกูลโทกูงาวะซึ่งรัฐบาลใหม่ได้ยึดครองไว้ ต่อมาโอกูโบะจึงแต่งตั้งผู้ปกครองดินแดนเหล่านี้ใหม่ทั้งหมด ซึ่งส่วนมากล้วนเป็นคนรุ่นหนุ่ม ส่วนหนึ่งก็เป็นเพื่อนของเขา เช่น มัตสึตากะ มาซาโยชิ ที่เหลือก็เป็นผู้ได้รับการศึกษาระดับสูงจากยุโรปหรือสหรัฐอเมริกาซึ่งมีอยู่น้อยนิด นอกจากนี้โอกูโบะยังได้ใช้อำนาจของเสนาบดีมหาดไทยในการพัฒนาสาธารณูปโภคเช่น การตัดถนนใหม่ สร้างสะพานและท่าเรือ เพื่อส่งเสริมการอุตสาหกรรม ซึ่งเป็นสิ่งที่รัฐบาลโชกุนปฏิเสธที่จะทำมาตลอด

ในฐานะเสนาบดีการคลัง โอกูโบะได้ตราพระราชบัญญัติปฏิรูปภาษีที่ดิน กฎหมายการห้ามพกพาดาบในที่สาธารณะ (廃刀令 Haitōrei) และยกเลิกการล่วงละเมิดคนชั้นล่างของสังคม (ซึ่งเรียกโดยรวมว่า "บูรากูมิง") อย่างเป็นทางการ ส่วนในด้านการต่างประเทศ เขาได้ดำเนินให้มีการทบทวนสนธิสัญญาไม่เป็นธรรมฉบับต่าง ๆ และเข้าร่วมคณะการทูตอิวากูระในการเดินทางรอบโลกระหว่าง ค.ศ. 1871- 1873

โดยตระหนักว่าญี่ปุ่นในเวลานั้นยังไม่อยู่ในฐานะที่จะท้าทายกับมหาอำนาจชาติตะวันตกได้ โอกูโบะได้เดินทางกลับญี่ปุ่นในวันที่ 13 กันยายน ค.ศ. 1873 ซึ่งขณะนั้นภายในประเทศญี่ปุ่นได้มีการถกเถียงเรื่องนโยบายการรุกรานเกาหลีอย่างเผ็ดร้อน เขายังได้เข้าร่วมการประชุมที่โอซากะในปี ค.ศ. 1875 เพื่อพยายามนำความสมานฉันท์ภายในหมู่สมาชิกคณะคณาธิปไตยเมจิกลับคืนมา

อย่างไรก็ตาม โอกูโบะประสบความล้มเหลวในการชักจูงให้ไซโง ทากาโมริ มองไปยังอนาคตของญี่ปุ่นในวันข้างหน้า ไซโงเริ่มเห็นว่านโยบายใหม่ในการทำให้ญี่ปุ่นมีความทันสมัยเป็นสิ่งที่ผิด และในการกบฏซัตสึมะในปี ค.ศ. 1877 กบฏฝ่ายซัตสึมะบางส่วนก็เข้าร่วมรบภายใต้การนำของไซโงเพื่อต่อต้านกองทัพของรัฐบาลใหม่ด้วย ในฐานะเสนาบดีมหาดไทย โอกูโบะได้บัญชาการกองทัพและทำสงครามปราบปรามไซโงผู้เป็นเพื่อนเก่า เมื่อการกบฏจบลงด้วยความพ่ายแพ้ โอกุบะจึงถูกซามูไรแคว้นซัตสึมะจำนวนมากมองว่าเขาเป็นคนทรยศ ในวันที่ 14 พฤษภาคม ค.ศ. 1878 โอกูโบะจึงถูกชิมาดะ อิจิโร และซามูไรจากแคว้นคานาซาวะ 6 คน ลอบสังหารในระหว่างเดินทางไปยังพระราชวังโตเกียว โดยที่เกิดเหตุนั้นอยู่ห่างจากประตูซากูราดามง ซึ่งเป็นสถานที่ลอบสังหารอิอิ นาโอซูเกะ เมื่อ 18 ปีก่อน ไม่ไกลนัก