ไข้รูมาติกเป็นโรคที่เกิดทั่วร่างกายที่มีผลต่อเนื้อเยื่อเกี่ยวพันรอบหลอดเลือดแดงย่อย (peri-arteriolar connective tissue) และเกิดได้หลังจากการติดเชื้อ บีตา ฮีโมไลติก สเตร็ปโตค็อกคัส กลุ่ม เอ (Group A Beta hemolytic streptococcus) ที่คอหอย เชื่อกันว่ากลไกเกิดจากแอนติบอดีไปทำปฏิกิริยาข้าม (cross-reactivity) ปฏิกิริยาข้ามนี้เป็นปฏิกิริยาภาวะภูมิไวเกินชนิดที่ 2 (Type II hypersensitivity) เรียกว่า molecular mimicry หรือการเลียนแบบระดับโมเลกุล

โดยทั่วไป บีเซลล์ของร่างกายที่ทำงานจะยังไม่ถูกกระตุ้นในเนื้อเยื่อรอบนอกหากปราศจากการกระตุ้นร่วมจากทีเซลล์ แต่ระหว่างที่มีการติดเชื้อสเตร็ปโตค็อกคัสเซลล์นำเสนอแอนติเจน (antigen presenting cell) เต็มวัยเช่นบีเซลล์จะนำเสนอแอนติเจนของแบคทีเรียไปยัง CD4-T cells ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงไปเป็น helper T2 cell ซึ่งเซลล์นี้ต่อไปจะกระตุ้นบีเซลล์ให้กลายเป็นพลาสมาเซลล์ (plasma cell) และชักนำให้สร้างแอนติบอดีเพื่อต่อต้านผนังเซลล์ของสเตร็ปโตค็อกคัส อย่างไรก็ตามแอนติบอดีที่สร้างอาจทำปฏิกิริยาต่อกล้ามเนื้อหัวใจและข้อต่อได้ด้วย[8] จึงทำให้มีอาการของไข้รูมาติก

เชื้อ Group A streptococcus pyogenes มีผนังเซลล์ที่ประกอบด้วยพอลิเมอร์แตกแขนงซึ่งบางครั้งมีเอ็มโปรตีน (M protein) ซึ่งมีความเป็นแอนติเจนสูง แอนติบอดีที่สร้างจากระบบภูมิคุ้มกันเพื่อต่อต้านเอ็มโปรตีนอาจข้ามไปทำปฏิกิริยากับโปรตีนใยกล้ามเนื้อหัวใจชื่อว่าไมโอซิน (myosin),[9] ไกลโคเจนในกล้ามเนื้อหัวใจ และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดง แล้วกระตุ้นให้หลั่งไซโตไคน์และทำให้เกิดการทำลายเนื้อเยื่อ การอักเสบเกิดขึ้นผ่านทางการจับกันของคอมพลิเมนต์และตัวรับเอฟซี (Fc receptor) แล้วกระตุ้นให้นิวโตรฟิลและแมคโครฟาจเข้ามา อาจพบลักษณะของ Aschoff bodies ซึ่งประกอบด้วยคอลลาเจนบวมย้อมติดสีอีโอซินล้อมรอบด้วยลิมโฟไซต์และแมคโครฟาจได้ในกล้องจุลทรรศน์ แมคโครฟาจขนาดใหญ่อาจกลายเป็น Aschoff giant cells รอยโรคของลิ้นหัวใจรูมาติกเฉียบพลันอาจเป็นปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันชนิดอาศัยเซลล์ (cell-mediated immunity) เพราะรอยโรคนี้มีเซลล์ทีเฮลเปอร์และแมคโครฟาจเด่น[10]

ในไข้รูมาติกเฉียบพลัน รอยโรคนี้จะพบการอักเสบได้ในหัวใจทุกชั้น การอักเสบนี้ทำให้มีสิ่งซึมเยิ้มข้นจากน้ำเหลืองและไฟบรินที่เยื่อหุ้มหัวใจ (serofibrinous pericardial exudates) คล้ายเนยและขนมปังที่เรียกว่า “bread-and-butter” pericarditis ซึ่งมักหายได้โดยไม่มีผลตามมา รอยโรคของเยื่อบุหัวใจมักเป็นเนื้อตายเฉพาะส่วนแบบไฟบรินอยด์ (fibrinoid necrosis) และมีผิวขรุขระตลอดแนวปิดของลิ้นหัวใจด้านซ้าย ผิวขรุขระลักษณะคล้ายหูดนี้เกิดจากการสะสมของสาร ในขณะที่รอยโรคของชั้นใต้เยื่อบุหัวใจกระตุ้นให้เกิดการหนาตัวผิดปกติที่เรียกว่า MacCallum plaques

โรคหัวใจรูมาติกเรื้อรังมีลักษณะเป็นการอักเสบซ้ำๆ และการทุเลาอักเสบชนิดมีไฟบริน (fibrinous resolution) โครงสร้างของหัวใจโดยเฉพาะลิ้นหัวใจเปลี่ยนแปลง ได้แก่แผ่นลิ้นหัวใจหนาขึ้น แนวประสานเชื่อมติดกัน (commissural fusion) และคอร์ดี เท็นดินีหนาขึ้นและหดสั้นลง[10]