ยาต่าง ๆ กันในกลุ่มนี้มีผลข้างเคียงต่างกัน แต่ว่า ก็ยังมีผลที่ไม่พึงประสงค์บางอย่างที่พบอย่างกว้าง ๆ ในยาโดยมากถ้าไม่ทั้งหมด ก็คือ

• เพิ่มความเสี่ยงกระดูกหักเป็น 1.7 เท่า[31]
• อาการนั่งไม่ติดที่ (akathisia)[32][33][34][35]
• ความคิดเรื่องฆ่าตัวตาย (suicidal ideation)
• การไวแสง[36]

ความผิดปกติทางเพศ

SSRIs สามารถก่อความผิดปกติทางเพศ (sexual dysfunction) ได้หลายอย่าง เช่น การไม่สามารถบรรลุจุดสุดยอด (anorgasmia) อวัยวะเพศไม่ตอบสนอง (erectile dysfunction) ความต้องการทางเพศที่ลดลง (diminished libido) และภาวะไร้ความยินดีทางเพศ (คือบรรลุจุดสุดยอดโดยไม่ได้ความสุข)[37]ปัญหาทางเพศเป็นเรื่องปกติในการทาน SSRIs[38]ซึ่งเป็นเหตุสามัญที่สุดอย่างหนึ่งที่คนไข้เลิกใช้ยา[39]

บางครั้งบางคราว อาการผิดปกติทางเพศอาจคงยืนแม้เมื่อเลิกยาแล้ว[37][40][41][42]

กลไกที่ SSRIs เป็นเหตุให้เกิดผลข้างเคียงทางเพศยังไม่ชัดเจนโดยปี 2558แต่กลไกที่เป็นไปได้รวมทั้ง[43]

1. ผลทางประสาทที่ไม่เฉพาะเจาะจง (เช่น การระงับประสาท [sedation]) ที่มีผลต่อพฤติกรรมทั่วไปรวมทั้งทางเพศ
2. ผลโดยเฉพาะต่อระบบประสาทที่อำนวยการทางเพศ
3. ผลโดยเฉพาะต่อระบบนอกประสาทกลาง คือต่อเนื้อเยื่อและอวัยวะที่อำนวยการทางเพศ เช่น องคชาต
4. ผลโดยตรงหรือโดยอ้อมต่อฮอร์โมนที่อำนวยการทางเพศ

เป็นไปได้ว่า ยาแก้ซึมเศร้ามีผลต่อระบบสรีรภาพหลายอย่างที่มีหน้าที่ทางเพศงานวิจัยในสัตว์และข้อมูลงานศึกษาในมนุษย์แสดงว่า การทำงานของระบบโดพามีนในสมองมากขึ้นจะกระตุ้นพฤติกรรมและหน้าที่ทางเพศ และการทำงานของระบบเซโรโทนินจะยับยั้งสังเกตการณ์เช่นนี้เข้ากับความสัมพันธ์ของยาแก้ซึมเศร้าที่เพิ่มการสื่อประสาทแบบเซโรโทนินกับความผิดปกติทางเพศ[44]

มียา non-SSRI จำนวนหนึ่งที่ไม่สัมพันธ์กับผลข้างเคียงทางเพศ เช่น bupropion, mirtazapine, tianeptine, agomelatine, และ moclobemide[45][46]

ไม่มีการรักษาที่รับอนุมัติจาก FDA สำหรับความผิดปกติทางเพศที่เกิดจากยา SSRI และก็ไม่มีงานศึกษาแบบสุ่ม มีกลุ่มควบคุม แบบอำพรางสองด้าน ในการรักษาที่พอเป็นไปได้[ทำไม?]แต่มีหลักฐานในกลยุทธ์การบริหารเหล่านี้คือสำหรับการไม่ตอบสนองของอวัยวะเพศ ให้เพิ่มยา PDE5 inhibitor เช่น sildenafilสำหรับความต้องการทางเพศที่ลดลง ให้เพิ่มหรือเปลี่ยนไปใช้ bupropionและสำหรับความผิดปกติทางเพศอื่น ๆ ให้เปลี่ยนไปใช้ nefazodone[47]

มีงานศึกษาขนาดเล็กหลายงานที่แสดงว่า ยา SSRIs อาจมีผลลบต่อคุณภาพของน้ำอสุจิ[48]

หัวใจ

SSRIs ไม่ปรากฏว่ามีผลต่อความเสี่ยงของโรคหัวใจขาดเลือด (CHD) ในบุคคลที่ไม่เคยได้วินิจฉัยว่ามี CHD[49]งานศึกษาตามรุ่นขนาดใหญ่ แสดงว่า ไม่มีความเสี่ยงต่อการเกิดหัวใจผิดปกติของทารกในครรภ์เหตุการใช้ SSRI ในไตรมาสแรกของการมีครรภ์[50]งานศึกษาขนาดใหญ่จำนวนหนึ่งในบุคคลที่ไม่รู้ว่ามีโรคหัวใจล่วงหน้ารายงานว่า ไม่มีความเปลี่ยนแปลงทางคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (EKG) ที่เกี่ยวกับการใช้ SSRI[51]แต่ว่า ขนาดมากที่สุดต่อวันที่แนะนำสำหรับ citalopram และ escitalopram ได้ลดลงเพราะประเด็นเรื่องระยะ QT ที่ยาวขึ้นของคลื่นหัวใจ[52][53][54]เมื่อใช้ยาเกินขนาด มีรายงานว่าฟลูอ๊อกซิตินเป็นเหตุต่ออัตราหัวใจเต้นเร็วเหตุปุ่มไซนัส (sinus tachycardia), กล้ามเนื้อหัวใจตายเหตุขาดเลือด, Junctional rhythm (จังหวะหัวใจเต้นผิดปกติเหตุคลื่นจากจุดต่อระหว่าง atria กับ ventricle), และ trigeminyผู้เขียนบางท่านเสนอให้ดูแลตรวจสอบด้วยการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจสำหรับคนไข้ที่มีปัญหาโรคหัวใจรุนแรงอยู่แล้วถ้าทาน SSRIs[55]

เลือดออก

SSRIs มีปฏิสัมพันธ์กับสารกันเลือดเป็นลิ่ม (anticoagulants) เช่น วาร์ฟารินและแอสไพริน[56][57][58][59]ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อการเลือดออกในกระเพาะอาหารและลำไส้ และเลือดออกหลังการผ่าตัด[56]แม้ว่าความเสี่ยงสัมพัทธ์ของเลือดออกในกะโหลกศีรษะจะเพิ่มขึ้น แต่ความเสี่ยงสัมบูรณ์นั้นต่ำมาก[60]

มีหลักฐานว่า SSRIs เป็นเหตุต่อการทำงานผิดปกติของเกล็ดเลือด[61][62]โดยความเสี่ยงจะสูงกว่าในบุคคลที่ทานยากันเลือดเป็นลิ่ม ยาต้านเกล็ดเลือด (antiplatelet agent) และยาแก้อักเสบชนิดไม่ใช่สเตอรอยด์ (NSAID) และในบุคคลที่มีโรคที่เป็นเหตุผิดปกติอื่น ๆ เช่น โรคตับแข็ง หรือตับวาย[63][64]

อาการหยุดยา (Discontinuation syndrome)

SSRIs ไม่ควรหยุดกะทันหันหลังจากการใช้ระยะยาว และถ้าเป็นไปได้ ควรจะค่อย ๆ ลดยาเป็นระยะเวลาหลายอาทิตย์เพื่อกันอาการเกี่ยวกับการหยุดยา ซึ่งอาจรวมความคลื่นไส้ ปวดหัว เวียนหัว หนาว ปวดทางกาย ความรู้สึกสัมผัสเพี้ยน นอนไม่หลับ และรู้สึกเหมือนถูกไฟช็อตParoxetine อาจก่ออาการหยุดยาในอัตราที่สูงกว่ายา SSRIs อย่างอื่น ๆ แม้ว่าจะมีอาการคล้าย ๆ กันในยา SSRIs ทั้งหมด[65][66]แต่ผลการหยุดยาดูเหมือนจะมีน้อยกว่าสำหรับฟลูอ๊อกซิติน ซึ่งอาจเป็นเพราะระยะครึ่งชีวิตที่ยาวนานของยา และผลการค่อย ๆ ลดยาโดยธรรมชาติที่สัมพันธ์กับการกำจัดยาจากกายได้ช้ากลยุทธ์อย่างหนึ่งเพื่อป้องกันอาการหยุดยา SSRI ก็คือให้เปลี่ยนไปทานฟลูอ๊อกซิตินแล้วลดและเลิกยา[65]

ความเสี่ยงฆ่าตัวตาย

เด็กและวัยรุ่น

งานวิเคราะห์อภิมานในงานทดลองทางคลินิกที่สุ่มคนไข้พบว่า การใช้ SSRI สัมพันธ์กับความเสี่ยงพฤติกรรมฆ่าตัวตายที่สูงกว่าในเด็กและวัยรุ่น[67][68][69]ยกตัวอย่างเช่น งานวิเคราะห์ปี 2547 ของ FDA ในงานทดลองทางคลินิกกับเด็กที่มีโรคซึมเศร้า (MDD) พบการเพิ่มขึ้นที่มีนัยสำคัญทางสถิติของ "ความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตาย" โดยประมาณ 80% และความกระวนกระวายและความเป็นปรปักษ์ประมาณ 130%[70]ตามข้อมูลของ FDA ความเสี่ยงเกี่ยวกับการฆ่าตัวตายที่สูงขึ้นจะมีภายใน 1-2 เดือนที่เริ่มการรักษา[71][72][73]ส่วน NICE แสดงว่าความเสี่ยงที่สูงขึ้นอยู่ใน "ระยะต้น ๆ ของการรักษา"[74]และสมาคมจิตเวชยุโรป (EPA) แสดงว่าความเสี่ยงที่สูงขึ้นอยู่ในช่วง 2 สัปดาห์แรก และว่า โดยอาศัยข้อมูลวิทยาการระบาด งานศึกษาตามรุ่นตามแผน เคลมประกันสุขภาพ และการทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม สามารถสรุปว่า ผลป้องกันจะมีมากกว่าหลังจากระยะต้น ๆแต่ว่างานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2555 พบว่า ในระยะระหว่าง 6-9 เดือน ความคิดฆ่าตัวตายในเด็กที่รักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้าก็ยังสูงกว่าที่รักษาด้วยการบำบัดทางจิต[75]

งานวิเคราะห์อภิมานปี 2550 ที่เปรียบเทียบความก้าวร้าวและความเป็นปรปักษ์ที่เกิดขึ้นเมื่อรักษาด้วยฟลูอ๊อกซิตินเทียบกับยาหลอกในเด็กและวัยรุ่นพบว่า ไม่มีความแตกต่างกันอย่างสำคัญ[76]มีหลักฐานด้วยว่า อัตราการจ่ายยา SSRI ที่สูงกว่าสัมพันธ์กับอัตราการฆ่าตัวตายในเด็ก แม้ว่าหลักฐานจะเป็นแบบแสดงสหสัมพันธ์ ดังนั้น เหตุจริง ๆ ก็ยังไม่ชัดเจน[77]

ในปี 2547 องค์การควบคุมผลิตภัณฑ์ยาและสุขภาพของสหราชอาณาจักร (Medicines and Healthcare products Regulatory ตัวย่อ MHRA) ชี้ขาดว่า ฟลูอ๊อกซิตินเป็นยาแก้ซึมเศร้าอย่างเดียวที่อัตราความเสี่ยง-ประโยชน์ที่ได้ดีกับเด็กซึมเศร้า แม้ว่า จะสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นเล็กน้อยในการทำร้ายตัวเองและความคิดฆ่าตัวตาย[78]แต่ว่า มี SSRIs 2 อย่างเท่านั้นที่อนุมัติให้ใช้กับเด็กในสหราชอาณาจักร คือ sertraline กับ fluvoxamine และเพื่อรักษาโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) เท่านั้นและฟลูอ๊อกซิตินไม่ได้รับอนุมัติให้ใช้กับเด็กโดยประการทั้งปวง[79]

ผู้ใหญ่

ไม่ชัดเจนว่า SSRIs มีผลต่อความเสี่ยงพฤติกรรมฆ่าตัวตายของผู้ใหญ่หรือไม่

• งานวิเคราะห์อภิมานปี 2549 ที่ทำโดยบริษัทยาไม่พบหลักฐานว่า SSRIs เพิ่มความเสี่ยงฆ่าตัวตาย แต่ว่า งานไม่ได้กันผลป้องกันหรือผลอันตรายอื่น ๆ ที่อาจมี[80]
• งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2549 ให้ข้อสังเกตว่า การพยายามฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้นในคนที่ใช้ยา SSRIs เทียบกับยาหลอก และเทียบกับการแทรกแซงรักษาอื่น ๆ นอกจากยาแก้ซึมเศร้าแบบ tricyclic

ยา SSRIs และยาแก้ซึมเศร้าแบบ tricyclic ไม่มีผลต่างกันต่อความเสี่ยงพยายามฆ่าตัวตาย[81]

• โดยเปรียบเทียบกัน งานทบทวนวรรณกรรมปี 2549 แสดงว่า การใช้ยาแก้ซึมเศร้าอย่างกว้างขวางทั่วไปใน "ยุค SSRI" ใหม่นี้ ดูเหมือนจะลดอัตราการฆ่าตัวตายอย่างสำคัญยิ่งในประเทศโดยมากที่ธรรมดามีอัตราพื้นฐานการฆ่าตัวตายสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหญิง ซึ่งเมื่อเทียบกับชาย จะหาความช่วยเหลือมากกว่าเมื่อเกิดความซึมเศร้า ข้อมูลคลินิกปี 2549 ที่มีขนาดตัวอย่างขนาดใหญ่ในสหรัฐอเมริกา ก็แสดงผลป้องกันของยาแก้ซึมเศร้าต่อการฆ่าตัวตายด้วย[82]
• งานวิเคราะห์อภิมานปี 2549 ของงานทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมแสดงว่า SSRIs เพิ่มความคิดฆ่าตัวตายเทียบกับยาหลอก แต่ว่า ก็ยังมีงานศึกษาแบบสังเกตที่แสดงว่า SSRIs ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงฆ่าตัวตายมากกว่ายาแก้ซึมเศร้าที่เก่ากว่า นักวิจัยอ้างว่า แม้ SSRIs จะเพิ่มความเสี่ยงฆ่าตัวตายในคนไข้บางพวก แต่จำนวนความตายที่เพิ่มก็น้อยมากโดยการศึกษาทางนิเวศวิทยาทั่วไปได้พบว่า อัตราการตายจากการฆ่าตัวตายได้ลดลง (หรืออย่างน้อยก็ไม่ได้เพิ่ม) ในขณะที่การใช้ SSRIs ได้เพิ่มขึ้น[83]
• งานวิเคราะห์อภิมานอีกงานหนึ่งของ FDA ปี 2549 พบผลของ SSRI ที่เกี่ยวกับอายุ คือ ในบรรดาบุคคลอายุน้อยกว่า 25 ปี มีความเสี่ยงพฤติกรรมฆ่าตัวตายที่สูงขึ้น สำหรับผู้ใหญ่ระหว่าง 25-64 ปี มีผลป้องกันในระดับพอประมาณ และสำหรับผู้ใหญ่อายุเกิน 64 มีผลป้องกันในระดับสูงกว่า[67]:27

การตั้งครรภ์และการเลี้ยงลูกด้วยนม

การใช้ SSRI ระหว่างมีครรภ์สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่าง ๆ โดยมีหลักฐานแบบแสดงเหตุจากยาที่มีน้ำหนักต่าง ๆ กัน เนื่องจากความซึมเศร้าสัมพันธ์อย่างเป็นอิสระกับผลลบที่เกิดจากการตั้งครรภ์ การกำหนดยาแก้ซึมเศร้าที่สัมพันธ์โดยเป็นเหตุกับผลที่ไม่พึงประสงค์โดยเฉพาะ ๆ เป็นเรื่องยากในบางกรณี[84]แต่ในกรณีอื่น การแสดงผลลบว่ามีเหตุจากยาดูค่อนข้างจะชัดเจน

การใช้ SSRI เมื่อมีครรภ์สัมพันธ์กับความเสี่ยงการแท้งบุตรเองที่เพิ่มขึ้นเป็น 1.7 เท่า[85][86]แต่การใช้ SSRI ของมารดาอาจจะสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ต่ำกว่าต่อการคลอดบุตรก่อนกำหนด และต่อการผ่าท้องทำคลอด[87]งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2555 ที่ตรวจความผิดปกติแต่กำเนิดที่สำคัญของทารกที่มารดาใช้ยาแก้ซึมเศร้าระหว่างตั้งครรภ์ พบความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อย (3%-24%) ของสภาพวิรูปสำคัญ (major malformation) แต่ความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดไม่ต่างจากมารดาที่ไม่ได้ใช้[88]งานศึกษาหญิงมีครรภ์ที่ใช้ฟลูอ๊อกซิตินงานหนึ่ง พบความเสี่ยงของสภาพวิรูปสำคัญเพิ่มขึ้น 12% ที่เกือบถึงขีดนัยสำคัญทางสถิติ[89]งานอื่น ๆ พบความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดเพิ่มขึ้นในบรรดามารดาที่ซึมเศร้าแต่ไม่ได้รักษาโดย SSRI ซึ่งแสดงว่างานต่าง ๆ อาจมีความเอนเอียงในการสุ่มตัวอย่าง คือ มารดาที่กังวลอาจจะให้ตรวจดูทารกของตนเองมากกว่า[90]ส่วนอีกงานหนึ่งไม่พบความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดที่เพิ่มขึ้นแต่พบความเสี่ยงสภาพวิรูปสำคัญที่เพิ่มขึ้น 27% ในบรรดาหญิงมีครรภ์ที่ใช้ SSRI[86]

FDA แถลงการณ์เมื่อปี 2549 ว่า มารดาที่ให้นมลูกอยู่และทาน SSRI ต้องปรึกษากับหมอเรื่องการรักษาแต่ว่า วรรณกรรมทางแพทย์เกี่ยวกับความปลอดภัยของ SSRIs กำหนดว่า SSRIs บางอย่างเช่น Sertraline และ Paroxetine พิจารณาว่าปลอดภัยเมื่อให้นมลูก[91][92][93]

อาการขาดยาของทารกเกิดใหม่

งานศึกษาหลายงานได้แสดงหลักฐานอาการขาดยาของทารกเกิดใหม่ (neonatal abstinence syndrome) ซึ่งเป็นอาการทางประสาท ทางกระเพาะและลำไส้ ทางระบบประสาทอัตโนวัติ ทางระบบต่อมไร้ท่อ และทางการหายใจในทารกส่วนน้อยแต่เป็นจำนวนมากที่มารดาใช้ยา SSRI เมื่ออยู่ในครรภ์ อาการเหล่านี้เป็นแค่สั้น ๆ แต่ก็ยังไม่มีข้อมูลเพียงพอที่จะกำหนดว่ามีผลระยะยาวอะไรหรือไม่[94][95]

ความดันโลหิตในปอดสูงยังคงอยู่ในทารกแรกเกิด

ความดันโลหิตในปอดสูงยังคงอยู่ในทารกแรกเกิด (PPHN) เป็นความผิดปกติของปอดที่มีน้อยมากแต่รุนแรงและอาจถึงชีวิตได้ ที่เกิดขึ้นหลังจากทารกเพิ่งคลอดทารก PPHN จะมีความดันสูงในหลอดเลือดในปอดและไม่สามารถได้ออกซิเจนเข้าไปในเลือดพอในสหรัฐอเมริกา มีทารก 1-2 คนต่อ 1,000 คนที่เกิด PPHN ไม่นานหลังจากเกิด และบ่อยครั้งต้องได้การดูแลรักษาอย่างเข้มและสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อความบกพร่องทางประสาทระยะยาวที่เพิ่มขึ้น 25%[96]งานวิเคราะห์อภิมานปี 2557 ไม่พบความเสี่ยงเพิ่มขึ้นของความดันโลหิตในปอดสูงที่สัมพันธ์กับการใช้ยา SSRI ในการมีครรภ์ระยะต้น และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อยถ้าใช้ในการตั้งครรภ์ระยะปลาย"ต้องมีหญิงประมาณ 286-351 คนที่รักษาด้วย SSRI ในช่วงตั้งครรภ์ปลาย เพื่อจะได้ผลเป็นความดันโลหิตในปอดสูงยังคงอยู่ในทารกแรกเกิดเพิ่มขึ้นโดยเฉลี่ยอีก 1 ราย"[97]งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2555 มีข้อสรุปที่คล้ายกันมาก[98]

ผลทางประสาทจิตเวชต่อลูก

งานทบทวนวรรณกรรมปี 2558 พบว่า "มีสัญญาณที่แสดงว่า การได้ SSRIs ก่อนเกิดอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อ ASDs (autism spectrum disorders)"[99]แม้ว่าจะมีงานศึกษาตามรุ่น (cohort) ขนาดใหญ่ที่ตีพิมพ์ในปี 2556[100]และงานศึกษาตามรุ่นปี 2559 ที่ใช้ข้อมูลจากทะเบียนประจำชาติประเทศฟินแลนด์ระหว่างปี 2539-2553 ที่ทั้งสองไม่พบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่างการใช้ SSRI และโรคออทิซึมในลูก[101]งานวิจัยของฟินแลนด์ยังไม่พบความสัมพันธ์กับโรคสมาธิสั้น (ADHD) อีกด้วย แต่พบความสัมพันธ์กับอัตราการวินิจฉัยโรคซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้นในวัยรุ่นต้น ๆ[101]

ยาเกินขนาด

SSRIs ดูเหมือนจะปลอดภัยเมื่อใช้เกินขนาดเปรียบเทียบกับยาแก้ซึมเศร้าที่มีมาก่อน เช่น ยาแก้ซึมเศร้าแบบ tricyclic ความปลอดภัยโดยเปรียบเทียบเช่นนี้มีหลักฐานในงานแบบ case series และงานศึกษาอัตราความตายต่อใบสั่งยา[102]แต่ว่า รายงานผู้ป่วยที่เกิดพิษจากยา SSRI แสดงว่า ความเป็นพิษรุนแรงก็เกิดขึ้นได้เหมือนกัน[103]และมีการรายงานความตายหลังจากทานยาทีเดียวเป็นจำนวนมาก[104]แม้ว่านี้จะน้อยมากเทียบกับยาแก้ซึมเศร้าแบบ tricyclic[102]แต่เพราะดัชนีการรักษา (therapeutic index) ที่สูงของ SSRI คนไข้โดยมากจะมีอาการอ่อนหรือไม่มีเลยถ้าใช้ยามากเกินไปแบบกลาง ๆผลรุนแรงที่รายงานมากที่สุดหลังกจากใช้ SSRI เกินขนาดก็คือ เซโรโทนินเป็นพิษ (serotonin syndrome)ซึ่งมักจะมาจากการใช้ยาเกินขนาดมาก ๆ หรือทานยาหลายรอบ[105]ผลสำคัญที่รายงานอื่น ๆ รวมทั้งโคม่า การชัก ความเป็นพิษต่อหัวใจ[102]รายการ SSRIs ตามลำดับความเป็นพิษที่ลดลง มีดังต่อไปนี้[106]