การชินและการติดทางกายภาพ

การชินต่อฤทธิ์ทำให้นอนหลับจะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วแต่ฤทธิ์ต้านการชักและคลายกล้ามเนื้อจะคงยืนอยู่ 2-3 อาทิตย์ก่อนจะชินในคนส่วนมากการชินยาเป็นการปรับตัวของหน่วยรับกาบาของเซลล์ประสาทให้ไวน้อยลงและเพิ่มความไวของระบบประสาทแบบเร้า เช่น หน่วยรับกลูตาเมตแบบ NMDA (N-methyl-D-aspartate receptor)นี่เป็นผลของร่างกายที่พยายามปรับตัวต้านผลของยา

ความเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ที่เกิดก็คือการลดจำนวนของหน่วยรับกาบา (downregulation) ของระบบประสาท รวมทั้งการเปลี่ยนแปลงของการถอดรหัสยีนในเซลล์สมองเป็นระยะยาวความรวดเร็วต่าง ๆ กันของความชินยาที่เกิดจากผลของการใช้ยา อธิบายได้ด้วยการเปลี่ยนแปลงในระบบสื่อประสาทต่าง ๆ ที่เปลี่ยนไปรวดเร็วต่าง ๆ กันเพราะการใช้ยาอย่างคงยืนและระบบสื่อประสาทก็อาจจะคืนสภาพในอัตราที่ต่างกัน ซึ่งอธิบายความคงยืนของอาการขาดยาโดยเป็นผลของการติดยาทางกายภาพที่เกิดเนื่องกับการชินยา กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่เป็นลักษณะเฉพาะก็มักจะเกิดขึ้นหลังจากหยุดหรือลดขนาดยาที่ใช้[20]การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ neuropeptide เช่น corticotropin-releasing hormone และ neuropeptide Y อาจมีส่วนให้ติดเบ็นโซไดอาเซพีน[21]บุคคลที่กินยาทุกวันจะลดความไวต่อการได้ยาเพิ่ม[22]

การชินยาเบ็นโซไดอาเซพีนสามารถแสดงได้โดยฉีดยาไดแอซิแพมให้แก่คนที่ใช้ยาในระยะยาวเพราะในบุคคลปกติ growth hormone[upper-alpha 1]จะหลั่งเพิ่มขึ้น แต่ในคนที่ชินยา ผลเช่นนี้จะน้อยลง[23]

งานศึกษาในสัตว์แสดงว่า การขาดยาอย่างซ้ำ ๆ จะทำให้อาการขาดยารุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ รวมทั้งเพิ่มความเสี่ยงการชักปรากฏการณ์นี้เรียกว่า kindlingซึ่งปรากฏอย่างชัดเจนสำหรับคนที่ขาดสุรา (เครื่องดื่มแอลกอฮอล์) อย่างซ้ำ ๆ โดยแอลกอฮอล์ก็มีกลไกการชินยาและการขาดยาเหมือนกับเบ็นโซไดอาเซพีน คือ เกี่ยวกับหน่วยรับกาบา, NMDA (N-methyl-D-aspartate receptor) และ AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor) ในระบบประสาท[6]

รูปร่างของหน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนที่เปลี่ยนไปเป็นรูปแบบ inverse agonist state หลังใช้ยาเป็นเวลายาวนานทำให้สมองไวต่อยากระตุ้นหรือตัวกระตุ้นยิ่งกว่าการทำงานเกินของระบบประสาทกลูตาเมตอาจมีผลเป็น excitotoxicity[upper-alpha 2]ซึ่งก็อาจทำให้เซลล์ประสาทเสื่อม (neurodegeneration)หน่วยรับกลูตาเมตแบบ NMDA รู้จักดีว่าเป็นเหตุให้เกิด excitotoxicityส่วนหน่วยรับแบบ AMPA เชื่อว่ามีบทบาทสำคัญในกระบวนการ kindling โดยรวมกระบวนการ excitotoxicity ในช่วงการหยุดแอลกอฮอล์และเบ็นโซไดอาเซพีนแต่ก็เป็นไปได้สูงว่า หน่วยรับ NMDA มีส่วนให้ชินฤทธิ์ของเบ็นโซไดอาเซพีนบางอย่าง[6]

งานศึกษาในสัตว์พบว่า ระบบประสาทกลูตาเมตที่เปลี่ยนไปเพราะใช้ยาเป็นเหตุให้เกิดอาการขาดยาแบบเกิดช้า (delayed) ซึ่งในหนูจะถึงระดับสูงสุด 3 วันหลังจากเลิกยาโดยแสดงว่าไม่มีอาการขาดยาเมื่อให้สารต้าน AMPA (antagonist)เชื่อว่า ตัวรับกลูตาเมตแบบต่าง ๆ กัน เช่น NMDA และ AMPA จะเป็นเหตุอาการขาดยาในระยะต่าง ๆ กันหน่วยรับ NMDA จะมีมากขึ้นในสมองเพราะชินยาเบ็นโซไดอาเซพีนส่วนหน่วยรับ AMPA ก็มีส่วนให้ชินแล้วเกิดอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนด้วย[6][26][26]จุดรับเบ็นโซไดอาเซพีนในสมองอาจน้อยลงโดยเป็นส่วนของการชินยา[27]

การชินยาไขว้กับยาต่าง ๆ

เบ็นโซไดอาเซพีนมีกลไกการทำงานเหมือนกับสารประกอบซึ่งมีฤทธิ์ระงับประสาทและเพิ่มการทำงานของหน่วยรับกาบาAการชินยาไขว้ (cross tolerance) หมายถึงเมื่อยาชนิดหนึ่งสามารถบรรเทาอาการขาดยาของอีกชนิดหนึ่งซึ่งก็หมายความว่าการชินยาชนิดหนึ่ง ก็จะทำให้ชินยาอื่น ๆ ที่มีกลไกการทำงานคล้าย ๆ กันด้วยเพราะเหตุนี้ จึงมักใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเพื่อรักษาคนไข้ที่ติดสุรา โดยสามารถป้องกันหรือรักษาอาการขาดเหล้าที่เป็นอันตรายถึงชีวิต เช่น โรคสั่นเพ้อเหตุขาดสุรา (delirium tremens)แม้อาจเป็นประโยชน์มากเมื่อรักษาการติดเหล้า แต่ยาก็เป็นตัวเสริมแรงให้อยากดื่มสุราเพิ่มขึ้นคือ การใช้ยาขนาดน้อย ๆ พบว่า ทำให้คนติดเหล้าเพิ่มระดับการดื่มสุราอย่างสำคัญ[28]คนติดเหล้าที่ติดเบ็นโซไดอาเซพีนด้วยไม่ควรเลิกยาอย่างกะทันหันแต่ต้องเลิกช้า ๆ เพราะการเลิกเร็วเกินไปมีโอกาสทำให้วิตกกังวลหรือตื่นตระหนกสูง ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญให้กลับไปติดเหล้าอีก[29]

มีการชินยาไขว้ระหว่างเครื่องดื่มแอลกอฮอล์, เบ็นโซไดอาเซพีน, บาร์บิเชอริต, ยากลุ่ม nonbenzodiazepine[upper-alpha 3]และ corticosteroids[32][33][34][35][36]ทั้งหมดออกฤทธิ์โดยเพิ่มการทำงานของหน่วยรับกาบาA โดยควบคุมการทำงานของช่องไอออนคลอไรด์ที่หน่วยรับกาบาA

สเตอรอยด์ที่ออกฤทธิ์ต่อประสาท (neuroactive steroids) เช่น โพรเจสเทอโรนและเมแทบอไลต์ของมันคือ allopregnanolone เป็นตัวคุมเชิงบวก (positive modulator) ของหน่วยรับกาบาAและก็ทำให้ชินยาไขว้กับเบ็นโซไดอาเซพีนด้วย[37]เมแทบอไลต์มีฤทธิ์ของโพรเจสเทอโรนพบว่าเพิ่มการยึดเหนี่ยวระหว่างเบ็นโซไดอาเซพีนกับจุดยึดของมันที่หน่วยรับกาบาA[38]การชินยาไขว้ของสารคุมหน่วยรับกาบาAเชิงบวกรวมทั้งเบ็นโซไดอาเซพีนเกิดเพราะมีกลไกของฤทธิ์ที่คล้ายกัน และเพราะการเปลี่ยนแปลงของหน่วยย่อยของหน่วยรับที่เกิดเนื่องจากการใช้สารเหล่านี้อย่างหนึ่งหรือยิ่งกว่าที่อยู่ในรูปแบบเป็นไอโซฟอร์ม (isoform) ของหน่วยรับการหยุดใช้สารประกอบเหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่งรวมทั้ง บาร์บิเชอริต, เบ็นโซไดอาเซพีน, แอลกอฮอล์, corticosteroids, สเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์ต่อประสาท และ nonbenzodiazepine จะจุดชนวนอาการขาดยาคล้าย ๆ กัน มีลักษณะเฉพาะเป็นระบบประสาทกลางที่เกิดเร้าเกิน ก่ออาการต่าง ๆ เช่น การชักและความวิตกกังวล[39]แม้สเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาทหลายอย่างจะไม่ก่ออาการชินต่อฤทธิ์ของมันทั้งหมด แต่การชินยาไขว้กับเบ็นโซไดอาเซพีนก็เกิดขึ้นดังที่ได้แสดงโดยยาสเตอรอยด์คือ ganaxolone กับยาเบ็นโซไดอาเซพีนคือไดแอซิแพมระดับสเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาทต่าง ๆ ในร่างกายในช่วงวงจรประจำเดือน วัยหมดระดู การตั้งครรภ์ และสถานการณ์เครียด จะลดประสิทธิผลรักษาอาการต่าง ๆ ของเบ็นโซไดอาเซพีนเมื่อหยุดยาสเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์ต่อประสาท เบ็นโซไดอาเซพีนก็จะมีประสิทธิผลน้อยลงด้วย[40]

สรีรวิทยาเมื่อหยุดยา

กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นการตอบสนองปกติในบุคคลต่าง ๆ ที่ใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลานาน เป็นผลไม่พึงประสงค์จากยา เป็นผลของการชินยาอาการปกติจะเกิดเมื่อลดขนาดยากาบาเป็นสารสื่อประสาทที่ใช้มากเป็นอันดับสองในระบบประสาทกลาง (โดยที่ใช้มากสุดคือกลูตาเมต)[41][42][43]) และเป็นสารสื่อประสาทแบบยับยั้ง (inhibitory) ที่ใช้มากที่สุดคือไซแนปส์จำนวน 1/4 จนถึง 1/3 ใช้กาบา[44]การใช้เบ็นโซไดอาเซพีนมีผลอย่างลึกซึ้งต่อการทำงานเกือบทุกอย่างของสมองและร่างกาย ไม่ว่าจะโดยตรงหรือโดยอ้อม[45]

เมื่อใช้เบ็นโซไดอาเซพีนในระยะยาว การชินต่อฤทธิ์ต่าง ๆ ของยาก็จะเกิดอย่างรวดเร็ว ดังนั้น เมื่อหยุดยา ระบบสื่อประสาทต่าง ๆ ก็จะทำงานเกินเพราะระบบประสาทแบบกาบาที่ทำหน้าที่ยับยั้งทำงานน้อยเกินอาการขาดยาก็จะปรากฏเป็นผล แล้วคงยืนจนกระทั่งระบบประสาทสามารถปรับคืนการปรับตัวทางกายภาพ (ซึ่งก็คือการติดทางกายภาพ) ที่ได้เกิดขึ้นเนื่องกับยา[45]อาการขาดยาปกติจะสะท้อนฤทธิ์ของยา คือการระงับประสาทและการระงับระยะการนอนช่วง REM (Rapid eye movement sleep) และช่วง SWS (Slow-wave sleep) ที่เป็นผลของยาจะแทนที่ด้วยการนอนไม่หลับ การฝันร้าย และประสาทหลอนในช่วงใกล้หลับหรือใกล้ตื่นการต้านความวิตกกังวลที่เป็นฤทธิ์ของยาก็จะแทนที่ด้วยความวิตกกังวลและความตื่นตระหนกผลคลายกล้ามเนื้อของยาก็จะแทนที่ด้วยกล้ามเนื้อกระตุกและตะคริวและผลต้านการชักของยาก็จแทนที่ด้วยการชัก โดยเฉพาะในคนที่เลิกยาทันทีหรือเลิกโดยลดระดับยาเร็วเกินไป[45]

อาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนส่วนหนึ่งมีเหตุจาก excitotoxicity[upper-alpha 2] ที่เกิดกับกับเซลล์ประสาทในสมอง[46]ผลคือการเด้งคืนการทำงาน (Rebound activity) ของส่วนประสาท hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis ก็มีบทบาทสำคัญในความรุนแรงของอาการขาดยา[47]การชินยาและผลคืออาการขาดยาอาจเกิดจากความเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน ซึ่งมีผลระยะยาวต่อการทำงานของระบบประสาทกาบา[48][49]

เมื่อหยุดยาที่เป็นตัวทำการอย่างสมบูรณ์ (full agonist) หรือเป็นบางส่วน (partial agonist) ก็จะเกิดความเปลี่ยนแปลงที่หน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนโดยหน่วยย่อย (receptor subtype) บางอย่างจะเพิ่มมากขึ้น (upregulated) และบางอย่างจะลดน้อยลง (downregulated)[50]

การขาดยา

การใช้ยาในระยะยาวจะทำให้มีปัญหาทางกายและใจเพิ่มขึ้น ดังนั้น จึงแนะนำให้ผู้ใช้ยาในระยะยาวบางคนเลิกกลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนเริ่มต้นจากอาการอ่อน ๆ ที่เป็นไม่นานเท่าไรจนกระทั่งถึงอาการรุนแรงที่เป็นระยะยาวอาการขาดยาอาจทำให้คงใช้ยาเป็นเวลาหลายปี นานเกินเหตุผลเดิมที่เริ่มใช้ยาคนไข้หลายคนก็รู้ว่ายาไม่ได้ผลสำหรับตน แต่ไม่สามารถหยุดได้เพราะอาการขาดยา[45]

แม้อาการขาดยาก็อาจเกิดได้เมื่อค่อย ๆ ลดยา แต่ก็สามารถลดอาการได้เมื่อลดยาช้ายิ่งกว่านั้นดังนั้น อัตราการลดยาจึงแนะนำให้กำหนดเป็นรายบุคคลเวลาที่ใช้เลิกยาอาจาเป็นเดือนสองเดือน หรืออาจเป็นปีหรือยิ่งกว่านั้น ขึ้นอยู่กับระยะเวลากับขนาดยาที่ใช้ กับการดำเนินชีวิต สุขภาพ ปัจจัยทางสังคมและปัจจัยซึ่งทำให้เครียด[45]

บางครั้งจะแนะนำให้ใช้ไดแอซิแพมเพราะมีครึ่งชีวิตที่ยาวนาน และเพราะมีขายในขนาดน้อย ๆ ยากลุ่ม nonbenzodiazepine ที่บางครั้งเรียกว่า z-drug เช่น zolpidem, zaleplon และ zopiclone ไม่ควรใช้แทนเบ็นโซไดอาเซพีน เพราะมีกลไกการทำงานคล้ายกันและสามารถทำให้ติดยาในลักษณะคล้าย ๆ กันได้กลไกการชินยาเบ็นโซไดอาเซพีนและการติดยาเชื่อว่าเกิดในสมองโดยเป็นการกำจัดหน่วยรับยาและการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสยีน[45]

เมื่อใช้ยาในระยะยาวและเมื่อกำลังหยุดยา ความซึมเศร้า[8]และการไม่รู้สึกอยากจะทำอะไร ๆ / การไร้อารมณ์ ซึ่งได้ใช้ยารักษาอาจเกิด โดยบางครั้งก็คิดฆ่าตัวตายด้วยมีหลักฐานว่ายิ่งใช้ยาในขนาดมากเท่าไร โอกาสเกิดความรู้สึกเหล่านั้นก็มากขึ้นเท่านั้นการลดขนาดยาและการหยุดยาอาจจำเป็นในกรณีเช่นนั้นอาการขาดยาอาจคงยืนในชั่วระยะหนึ่งหลังหยุดยาอาการขาดยาคงยืนที่สามัญรวมความวิตกกังวล ความซึมเศร้า นอนไม่หลับ และอาการทางกาย เช่น เกี่ยวกับทางเดินอาหาร (gastrointestinal) ทางประสาท (neurologic) และทางกระดูกและกล้ามเนื้อ (musculoskeletal)ภาวะขาดยาที่ยืดเยื้อก็ยังอาจเกิดแม้เมื่อหยุดยาอย่างช้า ๆ ซึ่งเชื่อว่า เกิดเนื่องกับการปรับตัวทางประสาทที่ไม่ยอมกลับคืนสภาพเดิม[11]