คณะมอลตาเป็นหนึ่งในสี่นิกายของโรมันคาทอลิกที่เก่าแก่ที่สุด (อีกสามนิกายคือ Basilians, Angustinians และ Benedictines) มีลักษณะคล้ายกับองค์กรศาสนา เช่นเดียวกับคณะนักบวชอื่นอีก 4 สาขา คือ คณะอัศวินทิวทัน, คณะอัศวินเทมพลาร์, คณะนักบุญลาซารัส และคณะนักบุญทอมัส

คณะมอลตาก่อตั้งเมื่อปี ค.ศ. 1099 โดยภราดาเฌราร์ ก่อตั้งสถานบริบาลขึ้นที่กรุงเยรูซาเลมเพื่อบริบาลคณะแสวงบุญที่เดินทางมาเยรูซาเลม และขยายสาขาออกไปตามเส้นทางการแสวงบุญ ต่อมาเมื่อเกิดสงครามครูเสด สมาชิกคณะนี้ต้องติดอาวุธป้องกันตนเองและทำหน้าที่ช่วยสู้รบไปในตัวด้วย จึงเกิดตำแหน่งอัศวินขึ้นในสมัยของผู้นำที่ชื่อ Fra Raymond du Puy ในค.ศ. 1126 ในที่สุดเมื่อฝ่ายมุสลิมมีชัยชนะเหนือคริสเตียนในเยรูซาเลมและดินแดนปาเลสไตน์ ในช่วงปี ค.ศ. 1187-1291 ทำให้ฝ่ายคริสเตียนต้องถอยไปตั้งมั่นอยู่ที่ไซปรัสประมาณ 140 ปี