ความซึมเศร้าเป็นความเจ็บป่วยที่รักษาได้ในประเทศตะวันตก การรักษาภาวะซึมเศร้าสามารถได้จากสถานที่ดังต่อไปนี้ คือ ผู้ชำนาญการเกี่ยวกับสุขภาพจิต (เช่น นักจิตวิทยา จิตแพทย์ นักสังคมสงเคราะห์ ผู้ให้คำปรึกษา เป็นต้น) ศูนย์หรือองค์กรสุขภาพจิต โรงพยาบาล คลินิกผู้ป่วยนอก องค์กรบริการสังคม คลินิกเอกชน กลุ่มผู้ป่วยที่ให้ความช่วยเหลือซึ่งกันและกันผู้ทำการเกี่ยวกับศาสนา และโปรแกรมช่วยเหลือลูกจ้างของบริษัท[13]การรักษาอาจจะทำด้วยจิตบำบัดอย่างเดียว ยาแก้ซึมเศร้าอย่างเดียว หรือทั้งสองอย่างรวมกัน

สำหรับภาวะซึมเศร้ารุนแรง (คือมีอาการหลายอย่าง มีความไวปฏิกิริยาต่ออารมณ์บวกน้อย มีปัญหาทางชีวิตหลายอย่าง) การรักษาด้วยวิธีทั้งสองรวมกันมีผลดีกว่าจิตบำบัดอย่างเดียว[2]คนไข้ที่มีอาการรุนแรงอาจจะต้องเข้าโรงพยาบาลหรือได้การรักษาจากโรงพยาบาล[5]จิตบำบัด ซึ่งบางครั้งรู้จักเป็นคำภาษาอังกฤษอื่น ๆ ว่า talk therapy (การบำบัดโดยการคุยกัน) counseling (การให้คำปรึกษา) หรือ psychosocial therapy (การบำบัดทางจิต-สังคม) เป็นการให้คนไข้พูดถึงอาการและปัญหาสุขภาพจิตของตนกับผู้บำบัดที่ได้ฝึกมาแล้วมีจิตบำบัดหลายอย่างที่ได้ผลในการรักษารวมทั้งการบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy), interpersonal therapy, dialectical behavior therapy, acceptance and commitment therapy, และเทคนิครักษาที่อาศัยสติ[5]

ยาที่ใช้รักษาโรคซึมเศร้ารวมทั้ง selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) เช่นฟลูอ๊อกซิติน, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (NDRI), tricyclic antidepressant, monoamine oxidase inhibitor (MAOI) และ atypical antidepressants เช่น mirtazapine ซึ่งไม่สามารถรวมเข้าในประเภทอื่น[5]ยาแก้ซึมเศร้าได้ผลต่าง ๆ กันสำหรับบุคคลต่าง ๆบ่อยครั้งจำเป็นต้องลองยาหลายอย่างก่อนที่จะเจอขนานที่ดีที่สุดสำหรับคนไข้คนหนึ่ง ๆบางคนอาจจะต้องใช้หลายขนานรวมกัน ซึ่งอาจจะหมายถึงยาแก้ซึมเศร้าสองอย่าง บวกกับยารักษาโรคจิต (antipsychotic)[14]ถ้ามีญาติใกล้ชิดของคนไข้ที่ใช้ยาแบบหนึ่งดี ยาขนานนั้นก็น่าจะดีต่อคนไข้ด้วย[5]บางครั้ง คนอาจจะเลิกทานยาแก้ซึมเศร้าเพราะผลข้างเคียง แม้ว่า ผลข้างเคียงบ่อยครั้งจะรุนแรงน้อยลงต่อ ๆ มา[14]การเลิกทานยาแบบฉับพลัน หรือไม่ได้ทานยาหลายครั้ง อาจจะทำให้เกิดอาการขาดยา[5]งานศึกษาบางงานพบว่า ยาแก้ซึมเศร้าอาจเพิ่มความคิดหรือการกระทำเกี่ยวกับการฆ่าตัวตาย โดยเฉพาะในเด็ก วัยรุ่น และผู้ใหญ่วัยต้น ๆ แต่ว่า ยาแก้ซึมเศร้ามีโอกาสสูงกว่าที่จะลดระดับความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตายในระยะยาว[5]

ถ้าไม่รักษา ภาวะซึมเศร้าปกติอาจยาวถึง 6 เดือนและประมาณ 20% อาจยาวถึง 2 ปีหรือมากกว่านั้นประมาณครึ่งหนึ่งหายเอง (Spontaneous remission)แต่ว่า แม้ว่าหลังจากภาวะจะยุติลง 20%-30% ก็จะยังมีอาการเหลือ ซึ่งอาจจะก่อความทุกข์และความพิการ[3]