กัมพูชาเป็นเมืองขึ้นของไทยมาตั้งแต่สมัยกรุงศรีอยุธยา ครั้งกรุงศรีอยุธยาแตก กัมพูชาก็ตั้งตนเป็นอิสระ แต่ครั้นเวลาล่วงมา 2 ปี กัมพูชาก็เกิดจลาจลขึ้น สมเด็จพระนารายณ์ราชา (นักองตน) กษัตริย์กัมพูชาในขณะนั้นเกิดการแย่งอำนาจกันขึ้นกับ สมเด็จพระรามราชา (นักองนน) พระมหาอุปราช พระนารายณ์ราชาขอกำลังจากญวนมาช่วยปราบ สมเด็จพระรามราชาสู้ไม่ได้ จึงหนีมาขอความช่วยเหลือจากไทย

ครั้งแรกสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชทรงเห็นโอกาสอันดีที่จะได้กัมพูชามาเป็นเมืองประเทศราชของไทย จึงทรงพระกรุณาโปรดฯให้ส่งพระราชสาสน์ไปยังสมเด็จพระนารายณ์ราชา โดยมีใจความว่า บัดนี้ กรุงศรีอยุธยาได้กลับเข้าสู่ภาวะปกติแล้ว ให้กรุงกัมพูชาจัดส่งต้นไม้เงินต้นไม้ทองพร้อมเครื่องราชบรรณาการเข้ามาถวายตามราชประเพณีดั้งเดิม แต่กัมพูชาตอบปฏิเสธ โดยอ้างว่า สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชมิใช่เชื้อสายพระมหากษัตริย์อยุธยา สมเด็จพระเจ้าตากสินทรงกริ้วมาก จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯให้ พระยาอภัยรณฤทธิ์ (ทองด้วง) และ พระยาอนุชิตราชา (บุญมา) เป็นแม่ทัพใหญ่ไปตีเมืองเสียมราฐ กับให้พระยาโกษาธิบดี เป็นแม่ทัพยกไปตีเมืองพระตะบองอีกทัพหนึ่ง ขณะที่ไทยตีได้เมืองเสียมราฐ พระตาบอง โพธิสัตว์ และกำลังจะเข้าตีเมือง พุทไธเพชร (บันทายเพชร) นั้น กัมพูชาก็ได้ปล่อยข่าวว่า สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชสวรรคตแล้วที่เมืองนครศรีธรรมราชระหว่างเสด็จตีเมืองนครฯ กองทัพไทยจึงต้องยกทัพกลับไปกรุงธนบุรี

ครั้งถึงปี พ.ศ. 2314 หลังจากปราบชุมนุมทั้งหมดเสด็จแล้ว ก็ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ไปตีกัมพูชาอีกครั้ง มี เจ้าพระยาจักรี (ทองด้วง) เป็นแม่ทัพใหญ่ยกออกไปทางเมืองปราจีนบุรี พาสมเด็จพระรามราชาไปด้วย สมเด็จพระเจ้าตากสินทรงคุมทัพเรือ มีพระยาโกษาธิบดี เป็นแม่ทัพหน้าทะเล ยกเข้าไปตีเมือง กำพงโสม บันทายมาศ และ พนมเปญ ได้ตามลำดับ ในขณะที่ทัพบกได้เมือง พระตะบอง โพธิสัตว์ บริบูรณ์ และ พุทไธเพชร ซึ่งทำให้กัมพูชาตกมาเป็นของไทยตามเดิม

ส่วนสมเด็จพระนารายณ์ราชา หลังจากทรงพ่ายศึก จึงได้หนีไปพึ่งญวน แต่ต่อมากลับขอคืนดีด้วย สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช จึงได้ทรงสถาปนา พระรามราชา ขึ้นเป็นกษัตริย์ของกัมพูชา ให้ พระนารายณ์ราชา เป็นพระมหาอุปโยราช และ นักองธรรม เจ้านายอีกองค์หนึ่งเป็น เป็น พระมหาอุปราช

ครั้นต่อมาในปี พ.ศ. 2323 กัมพูชาเกิดจลาจลขึ้นมาอีก เพราะมีคนแอบฆ่าพระมหาอุปราช พระมหาอุปโยราชก็ได้เป็นโรคสิ้นชีวิดลงเสียอีกองค์หนึ่ง ทำให้เหล่าขุนนางระแวงซึ่งกันและกัน โดยเข้าใจว่าสมเด็จพระรามราชาเป็นผู้บงการฆ่าเจ้านายทั้ง 2 จึงสมคบคิดกันกอกบฏขึ้น จับสมเด็มพระรามราชาไปถ่วงน้ำเสีย และอัญเชิญให้ นักองเอง พระชนมายุได้เพียง 4 พรรษา พระโอรสในพระมหาอุปโยราชขึ้นครองราชย์แทน โดยมี ฟ้าทะละหะ (มู) ขุนนางผู้ใหญ่ เป็นผู้สำเร็จราชการ

หลังจากนั้น กัมพูชาได้หันไปพึ่งญวนอีก สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชจึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯให้ สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก (ทองด้วง) ถืออาญาสิทธิ์เป็นแม่ทัพใหญ่ เจ้าพระยาสุรสีห์ เป็นแม่ทัพหน้า และ เจ้าฟ้ากรมขุนอินทรพิทักษ์ ซึ่งเป็นสมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอพระองค์ใหญ่ เป็นกองหนุนร่วมเสด็จไปปราบด้วย แต่ขณะที่กองทัพไทยกำลังจะตีกัมพูชาอยู่นั้น ก็มีข่าวว่า ได้เกิดการกบฏในกรุงธนบุรี สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก ซึ่งเป็นแม่ทัพใหญ่จึงต้องเลิกทัพกลับไปปราบกบฏที่กรุงธนบุรี