พระองค์ทรงอภิเษกสมรสกับดยุกฟรันซ์ที่ 3 สเตฟานแห่งลอแรน ซึ่งเป็นองค์พระประมุขแห่งลอแรน เมื่อวันที่ 12 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2279 ซึ่งขณะนั้น มีพระชนมายุเพียง 15พรรษา หลังจากการอภิเษกสมรสของทั้ง 2 พระองค์ ได้มีการก่อตั้งราชสกุลใหม่ขึ้นว่า ราชสกุลฮาพส์บวร์ค-ลอแรน โดยจักรพรรดินีทรงอยู่ในราชวงศ์ฮาพส์บวร์ค และดยุกฟรันซ์ทรงอยู่ในราชวงศ์ลอแรน พระราชบุตรของพระองค์จะดำรงในราชสกุลนี้ และยังมีพระบรมวงศานุวงศ์ดำรงอยู่ในราชสกุลนี้จวบจนถึงปัจจุบัน

หลังจากอภิเษกสมรสแล้วองค์จักรพรรดินีมีพระบรมราชโองการสถาปนาดยุกฟรันซ์ สเตฟาน พระราชสวามีขึ้นเป็นจักรพรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ แต่พระราชอำนาจทั้งหมดจะอยู่ที่พระองค์แต่เพียงผู้เดียว ในฐานะที่ทรงเป็นจักรพรรดินี และสมเด็จพระราชินีนาถ

ทั้ง 2 พระองค์มีพระราชโอรส 5 พระองค์ และพระราชธิดา 11 พระองค์ รวมพระราชบุตรทั้งหมดถึง 16 พระองค์ ดังนี้

• อาร์ชดัชเชสมาเรีย เอลิซาเบธ อมาลี่ แอนโตนี่ โจเซเฟ้ เกเบรียล โจฮันนา อกาเธ (5 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2280 ทรงเป็นองค์รัชทายาทหญิง ก่อนที่จะสิ้นพระชนม์อย่างกะทันหันเมื่อวันที่ 7 มิถุนายน พ.ศ. 2283)
• อาร์ชดัชเชสมาเรีย แอนนา โจเซเฟ้ แอนโตนี่ โจฮันนา (6 ตุลาคม พ.ศ. 2281 - 19 พฤศจิกายน พ.ศ. 2332) ทรงเป็นองค์รัชทายาทหญิงต่อจากพระเชษฐภคินีที่ทรงสิ้นพระชนม์ระทันหันระหว่างปีพ.ศ. 2283 ถึงพ.ศ. 2284 ไม่ทรงอภิเษกสมรส
• อาร์ชดัชเชส มารี แคโรไลน์ เออร์เนสติน แอนโตนี่ โจฮันนา โจเซเฟ้ (12 มกราคม พ.ศ. 2283 - 25 มกราคม พ.ศ. 2284)
• จักรพรรดิโยเซฟ เบเนดิกต์ ออกัสต์ โจฮันน์ แอนตัน มิคาเอล อดัม แห่งโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ ( 13 มีนาคม พ.ศ. 2284 - 20 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2333) อภิเษกสมรสครั้งแรกกับเจ้าหญิงอิสซาเบล มาเรียแห่งปาร์มา มีพระราชธิดา 2 พระองค์ ต่อมาทรงอภิเษกสมรสอีกครั้งกับเจ้าหญิงมาเรีย โยเซฟ่าแห่งบาวาเรีย ไม่มีพระราชบุตรเลย
• อาร์ชดัชเชสมาเรีย คริสติน่า โจฮันนา โจเซเฟ้ แอนโตนี่ (13 พฤษภาคม พ.ศ. 2285 - 24 มิถุนายน พ.ศ. 2341) ทรงอภเษกสมรสกับเจ้าชายอัลเบิร์ต คาสิเมียร์แห่งซัคเซิน ดยุกแห่งเทสเชน มีพระธิดา 1 พระองค์
• อาร์ชดัชเชสมาเรีย เอลิซาเบธ โจเซเฟ้ โจฮันนา แอนโตนี่ (13 สิงหาคม พ.ศ. 2286 - 22 กันยายน พ.ศ. 2351) ไม่ทรงอภิเษกสมรส
• อาร์ชดยุกคาร์ล โยเซฟ เอ็มมานูเอล โจฮันน์ เนโพมัก แอนตัน โพรค๊อป (1 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2288 - 18 มกราคม พ.ศ. 2304)
• อาร์ชดัชเชสมาเรีย อมาเลีย โยเซฟ่า โจฮันนา แอนโตนี่ ดัชเชสแห่งปาร์มา ปิอาเซนซ่า และกูแอสตาลล่า ( 26 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2289 - 18 มิถุนายน พ.ศ. 2347) ทรงอภิเษกสมรสกับดยุกแฟร์ดีนันด์แห่งปาร์มา มีพระราชโอรสและพระราชธิดารวม 9 พระองค์
• จักรพรรดิปีเตอร์ เลโอโปลด์ โยเซฟ แห่งโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ (5 พฤษภาคม พ.ศ. 2290 - 1 มีนาคม พ.ศ. 2335) สืบราชสมบัติต่อจากพระเชษฐาเมื่อวันที่ 20 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2333 ทรงอภิเษกสมรสกับมาเรีย ลุยซา แห่งสเปน มีพระราชโอรสและพระราชธิดารวมทั้งหมด 16 พระองค์
• อาร์ชดัชเชสมารี แคโรไลน์ - ประสูติเมื่อวันที่ 17 กันยายน พ.ศ. 2291 สิ้นพระชนม์หลังประสูติ
• อาร์ชดัชเชสมารี โจฮันนา กาเบีรยลล่า โจเซเฟ้ แอนโตนี่ (4 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2293 - 23 ธันวาคม พ.ศ. 2305)
• อาร์ชดัชเชสมาเรีย โยเซฟ่า เกเบรียล โจฮันนา แอนโตนี่ แอนนา ( 19 มีนาคม พ.ศ. 2294 - 15 ตุลาคม พ.ศ. 2310)
• อาร์ชดัชเชสมารี แคโรไลน์ หลุยส์ โจเซเฟ้ โจฮันนา แอนโตนี่ สมเด็จพระราชินีแห่งซิซิลีทั้งสอง ( 13 สิงหาคม พ.ศ. 2295 - 8 กันยายน พ.ศ. 2357 ) ทรงอภิเษกสมรสกับพระเจ้าแฟร์ดีนันด์ที่ 4 แห่งเนเปิลส์ หรือแฟร์ดีนันด์ที่ 3 แห่งซิซิลี ภายหลังมีการรวมอาณาจักรเนเปิลส์และซิซิลีเป็นราชอาณาจักรซิซิลีทั้งสอง ภายหลังจึงทรงฉลองพระปรมภิไธยใหม่ว่าพระเจ้าแฟร์ดีนันด์ที่ 1 แห่งซิซิลีทั้งสอง มีพระราชโอรสและพระราชธิดารวมทั้งหมด 17 พระองค์
• อาร์ชดยุกแฟร์ดีนันด์ คาร์ล แอนตัน โยเซฟ โจฮันน์ สตานิสเลาส์ (1 มิถุนายน พ.ศ. 2297 - 24 ธันวาคม พ.ศ. 2349) ทรงอภิเษกสมรสกับเจ้าฟ้าหญิงมาเรีย เบียทริซ องค์รัชทายาทหญิงแห่งแคว้นโมเดน่าและเรจจิโอ้ หลังจากการอภิเษกสมรส มีการรวมพระราชอิสริยยศออสเตรีย และเอสต์รวมไว้เข้าด้วยกัน จึงได้มีการก่อตั้งราชสกุลหรือพระราชอิสริยยศออสเตรีย-เอสต์ขึ้น (Austria-Este) ตั้งแต่บัดนั้น ดังนั้น พระบรมวงศานุวงศ์ออสเตรียที่ทรงดำรงพระราชอิสริยยศนี้ ทั้ง 2 พระองค์มีพระโอรสและพระธิดารวม 9 พระองค์
• อาร์ชดัชเชสมาเรีย อองตัวเนต โจเซเฟ โจฮันนา สมเด็จพระราชินีแห่งฝรั่งเศส (2 พฤศจิกายน พ.ศ. 2298 - 16 ตุลาคม พ.ศ. 2336) ทรงอภิเษกสมรสกับพระเจ้าหลุยส์ที่ 16 แห่งฝรั่งเศส มีพระราชโอรสและพระราชธิดารวม 4 พระองค์
• อาร์ชดยุกแม็กซีมีเลียน ฟรันซ์ เซเวอร์ โยเซฟ โจฮันน์ แอนตัน เดอ พอลล่า เว็นเซล อาร์คบิชอปแห่งโคโลญ ( 8 ธันวาคม พ.ศ. 2299 - 27 มิถุนายน พ.ศ. 2344) ไม่ทรงอภิเษกสมรส

หลังจากที่จักรพรรดิฟรันซ์ที่ 1 เสด็จสวรรคต จักรพรรดิโยเซฟ พระราชโอรสองค์โต ได้ทรงสืบราชสมบัติต่อจากพระราชบิดา แต่พระราชอำนาจส่วนใหญ่ก็ยังคงอยู่ที่จักรพรรดินีเช่นเดิม ส่วนพระองค์เอง ก็ทรงได้รับการสถาปนาเป็นจักรพรรดินี พระพันปีหลวง (The Dowager Empress, The Empress Mother)