สุพรรณบุรีเป็นเมืองโบราณ พบหลักฐานทางโบราณคดีมีอายุไม่ต่ำกว่า 3,500-3,800 ปี โบราณวัตถุที่ขุดพบมีทั้งยุคหินใหม่ ยุคสำริด ยุคเหล็ก และสืบทอดวัฒนธรรมต่อเนื่องมาตั้งแต่สมัยสุวรรณภูมิ ฟูนัน อมราวดี ทวารวดี และศรีวิชัย สุพรรณบุรีเดิมมีชื่อว่า ทวารวดีศรีสุพรรณภูมิ หรือ พันธุมบุรี ตั้งอยู่บนฝั่งแม่น้ำท่าจีน แถบ บริเวณตำบลรั้วใหญ่ไปจดตำบลพิหารแดง

ต่อมาพระเจ้ากาแตได้ย้ายเมืองมาตั้งอยู่ที่ฝั่งขวาของแม่น้ำ แล้วโปรดให้มอญน้อยไปสร้างวัดสนามชัย และบูรณะวัดป่าเลไลยก์ ชักชวนให้ข้าราชการจำนวน 2,000 คนบวช จึงขนานนามเมืองใหม่ว่า สองพันบุรี[ต้องการอ้างอิง]

ครั้งถึงสมัยพระเจ้าอู่ทอง ได้สร้างเมืองมาทางฝั่งใต้หรือทางตะวันตกของแม่น้ำท่าจีน ชื่อเมืองเรียกว่า อู่ทอง จวบจนสมัยขุนหลวงพะงั่ว เมืองนี้จึงเรียกว่าชื่อว่า สุพรรณบุรี นับแต่นั้นมา[ต้องการอ้างอิง]

ในสมัยกรุงศรีอยุธยาเป็นราชธานี เมืองสุพรรณบุรีเป็นเมืองหน้าด่านและเป็นเมืองอู่ข้าวอู่น้ำที่สำคัญ ต้องผ่านศึกสงครามหลายต่อหลายครั้ง สภาพเมืองตลอดจนโบราณสถานถูกทำลายเหลือเพียงซากปรักหักพัง จนกระทั่งถึงสมัยรัตนโกสินทร์ เมืองสุพรรณบุรีได้ฟื้นตัวขึ้นใหม่ และตั้งอยู่บนฝั่งตะวันออกของแม่น้ำท่าจีน (ลำน้ำสุพรรณ) มาจนตราบทุกวันนี้

ความสำคัญของสุพรรณบุรีในด้านประวัติศาสตร์การกอบกู้เอกราชไทยในสมัยกรุงศรีอยุธยา ได้แก่ ชัยชนะแห่งสงครามยุทธหัตถีที่สมเด็จพระนเรศวรมหาราชทรงมีชัยชนะเหนือพระมหาอุปราชา ณ สมรภูมิดอนเจดีย์ เป็นมหาวีรกรรมคชยุทธอันยิ่งใหญ่ที่ได้ถูกจารึกไว้ และมีการจัดงานเพื่อเฉลิมฉลองอย่างยิ่งใหญ่ทุกปี เพื่อเป็นการเทิดพระเกียรติ

ในด้านวรรณคดี เป็นเมืองต้นกำเนิดแห่งตำนาน "ขุนช้างขุนแผน" วรรณคดีไทยเรื่องราวและสถานที่ที่ปรากฏตามท้องเรื่องยังคงมีให้เห็นในปัจจุบัน อาทิ บ้านรั้วใหญ่ วัดเขาใหญ่ ท่าสิบเบี้ย ไร่ฝ้าย วัดป่าเลไลยก์ วัดแค อำเภออู่ทอง และอำเภอศรีประจันต์

สุพรรณบุรี ดินแดนแห่งความอุดมสมบูรณ์บนพื้นที่ราบภาคกลางสืบสานความเจริญรุ่งเรืองมาตั้งแต่อดีตเมื่อ พ.ศ. 1420 จากนามเดิมเมืองพันธุมบุรีในยุคทวารวดีตามหลักฐานทางโบราณคดีได้จารึกชื่อไว้ในพงศาวดารเหนือ และนาม "สุพรรณภูมิ" ปรากฏในศิลาจารึกพ่อขุนรามคำแหงมหาราชระบุว่าเป็นนครรัฐที่มีความสำคัญมาก่อนกรุงศรีอยุธยา เมื่อมีการสถาปนากรุงศรีอยุธยา เมืองสุพรรณบุรีจึงจัดอยู่ในฐานะเมืองลูกหลวงซึ่งเป็นเมืองอู่ข้าวอู่น้ำที่สำคัญอีกด้วย