ซากาโมโตะ เรียวมะเกิดในปี ค.ศ. 1836 ตรงกับศักราชเท็มโป ปีที่ 6 ณ เมืองโคจิ แคว้นโทซะ (ปัจจุบันแคว้นนี้ได้แก่พื้นที่จังหวัดโคจิ บนเกาะชิโกกุ) เขาเป็นบุตรของครอบครัวตระกูลซามูไรชั้นโกชิ ซึ่งมีบรรพบุรุษเป็นชนชั้นพ่อค้าทำอาชีพกลั่นสาเกขาย และได้เลื่อนขึ้นเป็นซามูไรโดยการซื้อตำแหน่ง (ซามูไรประเภทนี้นับเป็นซามูไรระดับต่ำที่สุดในระบบศักดินาญี่ปุ่น) มีพี่สาวชื่อ ซากาโมโตะ โอโตเมะ ในวัยเด็กนั้นเรียวมะมักถูกรังแกเวลาอยู่ที่โรงเรียน พี่สาวคนหนึ่งของเรียวมะจึงย้ายให้เขาไปเรียนอยู่ในสำนักดาบแทน จนกระทั่งเมื่อเจริญวัยขึ้น เขาก็ได้เป็นครูดาบอยู่ในแคว้นโทซะแห่งนั้น

ต่อมาในปี ค.ศ. 1853 เรียวมะได้เดินทางไปที่นครเอะโดะเพื่อฝากตัวเป็นศิษย์ของจิบะ ซาดากิจิ เจ้าสำนักดาบสายโฮะคุชินอิตโตริว อันเป็นช่วงเวลาเดียวกับที่พลเรือจัตวาแมทธิว แคลเบรธ เพอร์รี แห่งประเทศสหรัฐอเมริกา ได้นำกองเรือรบมาเยือนประเทศญี่ปุ่น เพื่อบังคับให้ญี่ปุ่นเปิดประเทศค้าขายกับชาวตะวันตกอีกครั้งหลังจากโดดเดี่ยวตนเองมานานหลายร้อยปี ในระยะดังกล่าวเรียวมะได้ถูกชักจูงให้เกิดความรู้สึกรักชาติจากสำนักเรียนของซามูไรซึ่งสนับสนุนแนวคิดทางการเมืองกลุ่มซนโนโจอิ หรือ "เทิดทูนจักรพรรดิ ขับไล่คนเถื่อน" (คนเถื่อนในที่นี้คือ ชาวตะวันตก)

เมื่อเรียวมะสำเร็จวิชาดาบและเดินทางกลับมาที่โทซะ เขาถูกชักชวนให้เข้าร่วมกลุ่มโทซะคินโนโท ซึ่งเป็นกลุ่มซามูไรระดับล่างหัวรุนแรงในแคว้นโทซะภายใต้การนำของทาเกจิ ซูอิซัง (มีอีกชื่อหนึ่งว่า "ทาเกจิ ฮัมเปตะ") ผู้ยึดมั่นในแนวคิดเทิดทูนพระจักรพรรดิและต่อต้านรัฐบาลโชกุนโทกูงาวะ ทว่าเมื่อสถานการณ์บีบคั้นมากขึ้น เนื่องจากแนวทางการขับไล่ต่างชาติของซามูไรระดับล่างไม่ได้รับการตอบสนองจากชนชั้นปกครองในแคว้น ประกอบกับความขัดแย้งทางความคิดของเรียวมะซึ่งไม่เห็นด้วยกับแนวทางใช้ความรุนแรงของทาเกจิ เขาจึงตัดสินใจหนีออกจากแคว้นโทซะ และใช้ชีวิตร่อนเร่ไปยังที่ต่างๆ ในฐานะโรนินหรือซามูไรไร้นาย แล้วเนื่องจากในยุคนั้น การเดินทางออกจากแคว้นบ้านเกิดของตนโดยไม่มีหนังสืออนุญาตถือเป็นเรื่องผิดกฏหมาย เรียวมะจึงกลายเป็นผู้ร้ายที่มีค่าหัวไป[1]