ปี ค.ศ. 1864 รัฐบาลโชกุนโทกูงาวะเริ่มดำเนินนโยบายการปกครองไปในทางที่แข็งกร้าวมากขึ้น คัตสึ ไคชู ถูกปลดจากตำแหน่งเจ้ากรมทหารเรือ และศูนย์ฝึกทหารเรือที่โคเบะได้ถูกรัฐบาลสั่งปิดเนื่องจากรัฐบาลเห็นว่าที่นี่เป็นแหล่งซ่องสุมของกลุ่มซามูไรหัวรุนแรงที่นิยมแนวทางซนโนโจอิ[ต้องการอ้างอิง] เรียวมะจึงย้ายจากโคเบะไปยังเมืองคะโงชิมะในความปกครองของแคว้นซัตสึมะ ซึ่งที่นั่นได้พัฒนาขึ้นจนกลายเป็นศูนย์กลางของขบวนการต่าง ๆ ที่เคลื่อนไหวเพื่อต่อต้านรัฐบาลโชกุน

เรียวมะได้กลายเป็นตัวกลางในการเจรจาลับให้แคว้นซัตสึมะและแคว้นโจชูร่วมมือกันเป็นพันธมิตรต่อต้านรัฐบาลโชกุน ทั้งนี้เนื่องจากว่าทั้งสองแคว้นนั้นต่างเป็นศัตรูกันมาตลอดตั้งแต่อดีต ในขณะนั้นนับได้ว่าเรียวมะมีฐานะเป็นคนนอกที่เป็นกลางไม่เข้าข้างทั้งสองฝ่าย อันเป็นสิ่งจำเป็นในการทำลายช่องว่างทางความคิดและความรู้สึกของทั้งสองแคว้น นอกจากนี้เขายังได้ก่อตั้งกองเรือเอกชนและบริษัทการค้าชื่อ คาเมยามะชาจู (亀山社中) ที่เมืองนางาซากิเพื่อบุกเบิกการค้าขายทางทะเลกับชาวต่างประเทศโดยมีคนญี่ปุ่นดำเนินการเอง โดยได้รับความช่วยเหลือทางการเงินจากแคว้นซัตสึมะ (ต่อมาบริษัทนี้ได้เปลี่ยนชื่อเป็นไคเอ็นไตหรือกองหนุนทางทะเล) และส่งเสริมการเปิดประเทศด้วยการเรียนรู้ภาษา แนวคิด เทคโนโลยีใหม่ ๆ จากต่างประเทศ มุ่งสร้างญี่ปุ่นให้เข้มแข็งด้วยการพัฒนาเศรษฐกิจ แทนการจับดาบขับไล่ชาวต่างชาติดังเช่นที่ซามูไรยุคนั้นกระทำอยู่ บทบาทความเป็นนักปฏิรูปทางความคิดและการเมืองเช่นนี้ทำให้เรียวมะถูกจับตามองจากหลายฝ่าย รวมถึงถูกหมายหัวจากฝ่ายสนับสนุนรัฐบาลโชกุนโทกูงาวะซึ่งมีแนวคิดทางการเมืองที่สวนทางกัน เช่น กลุ่มชินเซ็งงูมิ กลุ่มมิมาวาริงูมิ เป็นต้น

แคว้นโจชูได้ชัยชนะต่อรัฐบาลโชกุนโทกูงาวะต่อเนื่องมาเป็นลำดับในปี ค.ศ. 1866 การล่มสลายของระบอบโชกุนที่ใกล้เข้ามาได้ทำให้เรียวมะกลายเป็นบุคคลที่แคว้นโทซะเริ่มจับตามองถึงบทบาทและความสำคัญของเขา เขาได้ถูกเรียกตัวให้กลับไปที่โทซะอย่างมีเกียรติ เนื่องจากในเวลานั้นทางแคว้นโทซะวิตกกังวลถึงผลสำเร็จของการเจรจาระหว่างรัฐบาลโชกุนกับราชสำนักของพระจักรพรรดิ ซึ่งขัดขวางการล้มล้างรัฐบาลโชกุนโดยการใช้กำลังของพันธมิตรซัตโจ เรียวมะได้แสดงบทบาทอย่างสำคัญยิ่งในการเจรจาที่เกิดขึ้นอย่างเป็นลำดับ โดยการหว่านล้อมผู้ใหญ่ในรัฐบาลให้เล็งเห็นถึงผลดีในการล้มเลิกการปกครองระบอบรัฐบาลทหารของโชกุน และจัดตั้งสภาบริหารการปกครองโดยให้ไดเมียวจากแคว้นต่าง ๆ มีส่วนร่วมในการปกครอง[ต้องการอ้างอิง] กระทั่งนำไปสู่การยอมสละตำแหน่งและถวายคืนพระราชอำนาจแก่พระจักรพรรดิของโชกุนโทกูงาวะ โยชิโนบุ ในปี ค.ศ. 1867 ซึ่งนับเป็นจุดเริ่มต้นของการปฏิรูปเมจิในระยะต่อมา