การบำบัดรักษาภาวะบุคลิกวิปลาสต้องกระทำโดยพิจารณาไปตามเหตุ ไม่ว่าจะเป็นเหตุทางกายหรือใจถ้าเป็นโรคทางประสาท (neurological disease) การวินิจฉัยและการรักษาโรคนั้น ๆ ก็จะเป็นสิ่งพึงกระทำเป็นอันดับแรกบุคลิกวิปลาสอาจเป็นอาการทางความคิด/ประชานของโรคต่าง ๆ ที่มีผลต่อสมองรวมทั้งอะไมโอโทรฟิก แลเทอรัล สเกลอโรซิส (ALS), โรคอัลไซเมอร์, โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) และโรคอื่น ๆ[ต้องการอ้างอิง]สำหรับบุคคลที่มีภาวะบุคลิกวิปลาสกับไมเกรน แพทย์มักรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม tricyclic antidepressant

ถ้ามีเหตุทางจิตเช่นเพราะได้รับบาดเจ็บทางกายใจในวัยเด็ก การรักษาจะขึ้นอยู่กับวินิจฉัยโรคสำหรับโรค dissociative identity disorder (DID) หรือ DD-NOS ซึ่งความบาดเจ็บทางกายใจที่รุนแรงได้สร้างปัญหาไม่ให้เกิดบุคลิกภาพบุคลิกเดียวที่เชื่อมเป็นอันเดียวกัน การรักษาต้องทำด้วยจิตบำบัด (psychotherapy) ที่เหมาะสม และถ้ามีโรคที่เกิดร่วมอื่น ๆ เช่น ความผิดปกติของการรับประทาน อาจต้องใช้คณะผู้เชี่ยวชาญประคบประหงมผู้ป่วยเป็นราย ๆ ไปภาวะยังอาจเป็นอาการของความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบก้ำกึ่ง ซึ่งสามารถรักษาในระยะยาวด้วยจิตบำบัดและยารักษาอาการทางจิต[40]

การรักษาภาวะบุคลิกวิปลาสเรื้อรังอาจทำสำหรับบุคคลที่วินิจฉัยว่าเป็นโรคบุคลิกวิปลาส (depersonalization disorder)งานศึกษาปี 2001 ในรัสเซียแสดงว่า naloxone ซึ่งเป็นยาที่ใช้รักษาพิษของโอปิออยด์ อาจใช้รักษาบุคลิกวิปลาสอย่างมีประสิทธิผลตามงานศึกษา "ในคนไข้ 3 คนจาก 14 คน บุคลิกวิปลาสหายไปโดยสิ้นเชิ้งโดยคนไข้ 7 คนดีขึ้นอย่างสำคัญผลรักษาของ naloxone เป็นหลักฐานว่าระบบโอปิออยด์ของร่างกายมีบทบาทในพยาธิกำเนิดของบุคลิกวิปลาส"[41]

ยาแก้ชัก คือ Lamotrigine มีประสิทธิผลบ้างในการรักษาอาการบุคลิกวิปลาส บ่อยครั้งใช้กับยากลุ่ม selective serotonin re-uptake inhibitor และใช้เป็นยารักษาบุคลิกวิปลาสอันดับแรกในหน่วยวิจัยบุคลิกวิปลาสที่มหาวิทยาลัยคิงส์คอลเลจลอนดอน[40][42][43]