มหาวิทยาลัยเบอร์มิงแฮม ก่อตั้งตามพระราชบัญญัติเมื่อ พ.ศ. 2443 จากการควบรวมโรงเรียนแพทย์ในพระราชินูปถัมภ์แห่งเบอร์มิงแฮม (Queen's College Birmingham) ซึ่งก่อตั้งในปี พ.ศ. 2371[5]กับวิทยาลัยวิทยาศาสตร์เมสัน (Mason Science College) ซึ่งก่อตั้งในปี พ.ศ. 2413[3] ใช้เวลา 5 ปี การก่อตั้งจึงสำเร็จ[2] ตามชื่อของโจเซีย เมสัน (Josiah Mason) นักอุตสาหกรรมชาวอังกฤษ ก่อนหน้าที่มหาวิทยาลัยจะก่อตั้งนั้นเอง ได้มีการโอนภาควิชาเคมีและภาควิชากายวิภาคเปรียบเทียบจากโรงเรียนแพทย์ จนทำให้มีการยกฐานะวิทยาลัยวิทยาศาสตร์เมสันเป็นวิทยาลัยอุดมศึกษาเมสัน เมื่อวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2341 มีโจเซฟ เชมเบอร์เลน (Joseph Chamberlain) เป็นนายกสภาสถาบัน

ไม่นานนักหลังจากการโอนย้ายส่วนงาน สมเด็จพระราชินีนาถวิกตอเรียมีพระบรมราชโองการให้ควบรวมทั้งสองสถาบันเข้าด้วยกัน เมื่อวันที่ 24 มีนาคม พ.ศ. 2443[6] ตระกูลกอฟ-คาลทอร์ป (Gough-Calthorpe Family) ได้บริจาคที่ดินส่วนหนึ่งของตนซึ่งตั้ง ณ ตำบลบอร์นบรุก (Bournbrook) ซึ่งมีขนาดราว ๆ 10 เฮกแตร์ (ุ62 ไร่ 2 งาน) ให้แก่มหาวิทยาลัยเพื่อใช้เป็นที่ตั้ง อาคารต่าง ๆ ถูกสร้างขึ้นโดยมากใช้อิฐสีแดง หนึ่งในอาคารเหล่านั้น คือ อาคารแอสตันเว็บ ได้ถูกใช้เป็นสถานที่พยาบาลทหารบาดเจ็บจากการสู้รบ[7]

ต่อมาเมื่อมหาวิทยาลัยต้องขยายตัว ฮิวก์ คาสซัน (Hugh Casson) และเนวิล คอนเดอร์ (Neville Conder) สถาปนิก ได้รับมอบหมายจากมหาวิทยาลัยให้ทำแผนสร้างอาคารใหญ่ขึ้นเสริมอาคารที่มีอยู่เดิม ต่อจากนั้นมหาวิทยาลัยก็ได้เริ่มสร้างอาคารใหม่ ๆ โดยเริ่มดำเนินการตั้งแต่ พ.ศ. 2500 เป็นต้นมา[8] ขณะเดียวกันนั้นเองมหาวิทยาลัยได้ช่วยเหลือมหาวิทยาลัยซิมบับเวจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ รวมทั้งช่วยเหลือการดำเนินงานวิทยาลัยอุดมศึกษานอร์ทสแตฟฟอร์ดเชอร์ (ปัจจุบันคือ มหาวิทยาลัยคีล) รวมไปถึงการก่อตั้งมหาวิทยาลัยวอร์ริก[9] ซึ่งเดิมทีมหาวิทยาลัยวอริกจะมีสถานะเป็นเพียงวิทยาเขตของมหาวิทยาลัยเบอร์มิงแฮม ณ เมืองโคเวนทรี แต่อธิการบดีขณะนั้น (โรเบิร์ต เอตเกน (Robert Aitken)) ได้ทัดทานขอให้เปลี่ยนสถานะเป็นมหาวิทยาลัย[10]

การเติบโตของมหาวิทยาลัย นอกจากวิสัยทัศน์ที่ยาวไกลของผู้บริหารแล้ว ยังได้อิทธิพลจากการค้นคว้าวิจัยของบุคลากรอีกด้วย อาทิ ช่วงระหว่าง พ.ศ. 2468 - 2491 นอร์มัน ฮาเวิร์ท (์Norman Harworth) หัวหน้าภาควิชาเคมี คณบดีคณะวิทยาศาสตร์ และรองอธิการบดี (พ.ศ. 2490 - 2491) เป็นนักวิจัยด้านเคมีของคาร์โบไฮเดรต โดยเขาได้ค้นพบโครงสร้างของน้ำตาลที่สามารถหมุนแกนแสงโพลาไรซ์ได้ รวมถึงค้นพบโครงสร้างที่แน่นอนของน้ำตาลมอลโทส เซลโลไบโอส แลกโทส เจนโชไบโอส เมลลิไบโอส เจนเชียโนส ราฟฟิโนส และโครงสร้างของน้ำตาลอัลโดสที่เป็นวงกลม งานของเขาทำให้มีการค้นพบโครงสร้างของสารที่ซับซ้อนกว่าขึ้นมาเช่น แป้งแท้ (starch) เซลลูโลส ไกลโคเจน อินูลิน และไซแลน จนได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมี ประจำปี พ.ศ. 2483[11]

มาร์ก โอลิฟันต์ (Mark Oliphant) อาจารย์ เสนอให้สร้างซิงโครตรอน (เครื่องเร่งอนุภาค) ที่ประกอบด้วยโปรตอนในปี พ.ศ. 2486 แต่เขากลับปฏิเสธว่าไม่มีความเป็นไปได้ในเวลาต่อมา กระนั้นสองปีให้หลังได้มีการค้นพบสถานะสมดุล ทำให้สามารถสร้างเครื่องเร่งอนุภาคขนาด 1 กิกะอิเล็กตรอนโวลต์ที่มหาวิทยาลัย ซึ่งเริ่มเดินในอีก 7 ปีต่อมา ด้วยเหตุผลด้านค่าพลังงานที่ต้องใช้ อย่างไรก็ตามเครื่องเร่งอนุภาคที่ห้องปฏิบัติการบรูกแฮเวนได้ถูกสร้างสำเร็จก่อนหน้าที่เครื่องของมหาวิทยาลัยจะสามารถเดินเครื่องได้[12]

ในปี พ.ศ. 2490 ปีเตอร์ เมเดวาร์ (Peter Medewar) ศาสตราจารย์ด้านสัตววิทยา ได้ศึกษาผลของภูมิคุ้มกันที่มีต่อการปลูกถ่ายอวัยวะ ในงานของเขา ได้ศึกษาการปลูกถ่ายผิวหนังวัวและการสร้างเม็ดสีในผิวหนังที่ปลูกใหม่ จนได้รับรางวัลโนเบลสาขาแพทยศาสตร์ ประจำปี พ.ศ. 2503[13]