การรักษาด้วยการผ่าตัดเอาก้อนเนื้อออกยังคงเป็นวิธีการรักษาเพียงวิธีเดียวของมะเร็งท่อน้ำดีที่มีโอกาสหาย สำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถรักษาได้ด้วยการผ่าตัดเนื่องจากตรวจพบว่ามีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณไกลนั้นอัตรารอดชีวิตที่ 5 ปี (5-year survival rate) อยู่ที่ 0%,[76] และโดยทั่วไปอยู่ที่ 5%[77] ค่ามัธยฐานการรอดชีวิตโดยภาพรวม (overall median duration of survival) สำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถรักษาได้ด้วยการผ่าตัด ไม่ได้รับการรักษา สุขภาพอื่นๆ ปกติ และมีเนื้องอกอยู่ในตับผ่านทางท่อน้ำดีในตับและหลอดเลือดดำพอร์ทัลตับ (hepatic portal vein) อยู่ที่น้อยกว่า 6 เดือน[78]

สำหรับผู้ป่วยที่สามารถรักษาได้ด้วยการผ่าตัด โอกาสของการรักษาหายขาดได้นั้นแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับตำแหน่งของเนื้องอกและอยู่ที่ว่าสามารถผ่าเอาเนื้องอกนั้นออกได้ทั้งหมดหรือบางส่วน

มะเร็งท่อน้ำดีส่วนปลาย (distal cholangiocarcinoma) ซึ่งเจริญขึ้นจากท่อน้ำดีร่วมนั้นส่วนใหญ่สามารถรักษาได้ด้วยวิธีการผ่าตัดแบบ Whipple (Whipple procedure) โดยมีอัตราการรอดชีวิตระยะยาว (long-term survival rate) อยู่ที่ระหว่าง 15-25% รายงานชุดหนึ่งกล่าวว่าอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีของผู้ป่วยที่ไม่มีการแพร่กระจายของโรคไปยังต่อมน้ำเหลืองนั้นอยู่ที่ 54%[79]

มะเร็งท่อน้ำดีในตับ (intrahepatic cholangiocarcinoma) ซึ่งเจริญขึ้นมาจากท่อน้ำดีส่วนที่อยู่ในเนื้อตับนั้นส่วนใหญ่รักษาด้วยการตัดเอาเนื้อตับออกบางส่วน มีรายงานหลายชุดกล่าวว่าโอกาสการรอดชีวิตหลังรับการรักษาด้วยการผ่าตัดอยู่ที่ 22-66% โดยผลการรักษาอาจแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองหรือไม่และการผ่าตัดนั้นสามารถเอาเนื้อมะเร็งออกได้หมดหรือไม่[80]

มะเร็งท่อน้ำดีที่อยู่บริเวณขั้วตับ (perihilar cholangiocarcinoma) ซึ่งเจริญขึ้นมาจากบริเวณตำแหน่งที่ท่อน้ำดีออกมาจากตับนั้นมีโอกาสรักษาได้ด้วยการผ่าตัดน้อยกว่า ในกรณีที่สามารถผ่าตัดได้ส่วนใหญ่ก็ต้องผ่าตัดกินบริเวณกว้าง (aggressive) โดยมักต้องผ่าตัดเอาถุงน้ำดีออก และอาจต้องผ่าตัดเอาบางส่วนของตับออกด้วย ผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีบริเวณขั้วตับที่สามารถรักษาได้ด้วยการผ่าตัดนั้นมีรายงานอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีอยู่ที่ระหว่าง 20-50%[81]

พยากรณ์โรคอาจแย่ลงไปอีกสำหรับผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีที่เป็นโรคท่อน้ำดีอักเสบแข็งปฐมภูมิอยู่ก่อน ซึ่งน่าจะมีเหตุผลมาจากการที่กว่าจะรู้ว่าเป็นโรคก็เป็นระยะที่โรคลุกลามไปมากแล้ว[14][82] หลักฐานบางชิ้นชี้ว่าผลการรักษาอาจดีกว่าหากได้รับการรักษาผ่าตัดแบบกินบริเวณกว้าง (aggressive) ร่วมกับ adjuvant therapy[83]