ในเดือนมิถุนายน ค.ศ. 2004 เขาลงแข่งในฐานะทีมชาติอาร์เจนตินา โดยเล่นในชุดอายุไม่เกิน 20 ปีในนัดกระชับมิตรเจอกับทีมชาติปารากวัย[220] ในปี ค.ศ. 2005 เขาเป็นส่วนหนึ่งของทีมที่ชนะในฟีฟ่าเวิลด์ยูทแชมเปียนชิป ที่จัดขึ้นที่เนเธอร์แลนด์ โดยเขาได้รับรางวัลลูกบอลทองคำและรองเท้าทองคำ[221] เขายิงประตูใน 4 นัดสุดท้ายของอาร์เจนตินา รวมยิงได้ 6 ประตูในการแข่งขัน

เขาลงแข่งในฐานะทีมชาติเต็มตัวเมื่อวันที่ 17 สิงหาคม ค.ศ. 2005 ในนัดเจอกับฮังการี เมื่อเขาอายุ 18 ปี เขาถูกส่งเปลี่ยนตัวลงสนามในนาทีที่ 63 แต่ก็ถูกผู้ตัดสินมาร์คุส แมร์ค ไล่ออกจากสนามในนาทีที่ 65 เนื่องจากเมสซิโขกหัวกับกองหลัง วิลมอช วอนซัก (Vilmos Vanczák) ที่พยายามดึงเสื้อเมสซิ การตัดสินครั้งนี้ทำให้เป็นข้อถกเถียงกันและมาราโดนา ก็กล่าวถึงการตัดสินว่าผู้ตัดสินมีเจตนาล่วงหน้า[222][223] เมสซิกลับมาเล่นอีกครั้งในวันที่ 3 กันยายน ในรอบคัดเลือกที่อาร์เจนตินาไปเยือนปารากวัยและได้ชัยชนะมา 1–0 หลังจากนัดนี้เขาออกมาว่า นี่ถือเป็นนัดเปิดตัวอีกครั้ง ครั้งแรกถือว่าค่อนข้างสั้นไป[224] จากนั้นก็ลงแข่งกับเปรู หลังจากนัดนี้โคเซ เปเกร์มัน พูดถึงเมสซิว่า "คือ อัญมณี"[225]

เมื่อวันที่ 28 มีนาคม ค.ศ. 2009 ในรอบคัดเลือกฟุตบอลโลกที่เจอกับเวเนซุเอลา เมสซิสวมเสื้อเบอร์ 10 เป็นครั้งแรกให้กับอาร์เจนตินา ในนัดนี้เป็นนัดแรกอย่างเป็นทางการของผู้จัดการทีม ดิเอโก มาราโดนา อาร์เจนตินาชนะ 4–0 โดยเมสซิเป็นผู้ทำประตูแรก[226]

วันที่ 17 พฤศจิกายน ค.ศ. 2010 เมสซิยิงประตูในนาทีสุดท้ายที่แข่งกับคู่ปรับสำคัญ บราซิล ทำให้ทีมชนะ 1–0 ในนัดกระชับมิตรครั้งนี้ที่แข่งกับที่เมืองโดฮา ถือเป็นครั้งแรกที่เขายิงประตูบราซิลในฐานะทีมชาติรุ่นใหญ่[227] เมสซิยิงอีกประตูในนาทีสุดท้ายเมื่อวันที่ 9 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 2011 ในนัดแข่งกับโปรตุเกส โดยยิงจุดโทษ ทำให้อาร์เจนตินาชนะ 2–1 ในนัดกระชับมิตรที่จัดขึ้นที่เจนีวา สวิตเซอร์แลนด์

ฟุตบอลโลก 2006

อาการบาดเจ็บของเมสซิทำให้เขาไม่ได้ลงใน 2 เดือนท้ายสุดของฤดูกาล 2005–06 ซึ่งทำให้เขาไม่ได้ลงเล่นในฟุตบอลโลก 2006 นัก แต่อย่างไรก็ตามเมสซิก็ยังได้รับเลือกให้ลงเล่นในชุดทีมชาติอาร์เจนตินาเมื่อวันที่ 15 พฤษภาคม ค.ศ. 2006 เขายังลงเล่นในนัดชิงชนะเลิศให้กับอาร์เจนตินาชุดอายุไม่เกิน 20 ปี อยู่ 15 นาทีและนัดกระชับมิตรที่เจอกับแองโกลา ตั้งแต่นาทีที่ 64[228][229] เขานั่งอยู่บนม้านั่งสำรองในนัดที่อาร์เจนตินาชนะต่อโกตดิวัวร์[230] ในนัดถัดมาที่เจอกับเซอร์เบียและมอนเตเนโกร เมสซิถือเป็นนักฟุตบอลทีมชาติอาร์เจนตินาที่อายุน้อยที่สุดที่ลงแข่งในฟุตบอลโลกเมื่อเขาออกมาแทนมักซี โรดรีเกซในนาทีที่ 74 เขาช่วงส่งประตูยิงให้กับเอร์นัน เกรสโปในไม่กี่นาทีหลังจากที่เขาลงสนามและยังช่วยยิงประตูในชัยชนะ 6–0 ทำให้เขาเป็นนักฟุตบอลที่อายุน้อยที่สุดในฟุตบอลโลก 2006 ที่ยิงประตูได้และเป็นนักฟุตบอลอายุน้อยที่สุดอันดับ 6 ที่ยิงประตูได้ในประวัติศาสตร์ฟุตบอลโลก[231]

ในนัดถัดมาเมสซิลงในการแข่งขันที่เสมอกับเนเธอร์แลนด์ 0–0[232] ต่อมาเจอกับเม็กซิโก โดยเมสซิลงเปลี่ยนตัวแทนในนาทีที่ 84 ในนัดนี้เสมอ 1–1 เขาสามารถยิงประตูได้แต่ก็ล้ำหน้า แต่อาร์เจนตินายิงประตูได้ในการต่อเวลาพิเศษ[233][234] ผู้ฝึกสอน โคเซ เปเกร์มันให้เมสซินั่งอยู่ที่ม้านั่งสำรองในการแข่งขันรอบก่อนชิงชนะเลิศที่เจอกับเยอรมนี ที่พวกเขาแพ้ 4–2 ในการดวลจุดโทษ[235]

โกปาอาเมริกา 2007

เมสซิลงเล่นเกมแรกของโกปาอาเมริกา 2007 เมื่อวันที่ 29 มิถุนายน ค.ศ. 2007 เมื่ออาร์เจนตินาชนะสหรัฐอเมริกา 4–1 ในเกมแรก โดยเขาได้แสดงความสามารถในฐานะเพลย์เมกเกอร์ เขาตั้งลูกทำประตูให้กับเพื่อนร่วมทีม เอร์นัน เกรสโปรและยิงเข้ากรอบหลายลูก เตเบซลงมาแทนเมสซิในนาทีที่ 79 และยิงประตูในอีกไม่กี่นาทีต่อมา[236]

นัดที่ 2 ของเขาแข่งกับโคลอมเบีย ที่เขาได้รับจุดโทษ ทำให้เกรสโปยิงตีเสมอ 1–1 เขายังเป็นส่วนหนึ่งของประตูที่ 2 ของอาร์เจนตินา โดยเขาได้ถูกทำฟาวล์นอกเขตโทษ ทำให้ควน โรมัน รีเกลเม ทำประตูได้จากลูกฟรีคิก และทำให้อาร์เจนตินานำเป็น 3–1 และจบประตูสุดท้ายของเกมที่ 4–2 ทำให้มั่นใจได้ว่าอาร์เจนตินาเข้าสู่รอบก่อนรองชนะเลิศแน่นอน[237]

ในนัดที่ 3 แข่งกับปารากวัย ผู้ฝึกให้เมสซิพักเพื่อเตรียมพร้อมสำหรับรอบก่อนรองชนะเลิศ โดยเขาได้ออกจากม้านั่งสำรองแทนเอสเตบัน กัมเบียสโซ ในนาทีที่ 64 กับประตูในขณะนั้นที่ 0–0 ต่อมาในนาทีที่ 79 เขาช่วยส่งลูกยิงประตูให้กับคาเบียร์ มาเชราโน[238] ในรอบรองชนะเลิศ แข่งกับเปรู เมสซิยิงประตูที่ 2 ของเกมจากการส่งของรีเกลเม โดยจบที่ชัยชนะ 4–0[239] ในรอบรองชนะเลิศที่แข่งกับเม็กซิโก เมสซิยิงลูกโด่งข้ามโอสวัลโด ซานเชซ ทำให้อาร์เจนตินาชนะ 3–0 เข้าสู่รอบชิงชนะเลิศ[240] แต่อาร์เจนตินาก็แพ้ 3–0 ในนัดชิงชนะเลิศกับบราซิล[241]

โอลิมปิกฤดูร้อน 2008

เมสซิถูกห้ามเล่นให้กับทีมชาติอาร์เจนตินาระหว่างเกมในโอลิมปิกฤดูร้อน 2008[242] แต่ท้ายสุดบาร์เซโลนาตกลงว่าปล่อยเขาให้เล่นหลังจากได้จัดการพูดคุยกับ ผู้ฝึกคนใหม่ ชูเซบ กวาร์ดีโอลา[243] เขาลงเล่นกับทีมชาติอาร์เจนตินาและทำประตูแรกในประตู 2–1 ที่ชนะโกตดิวัวร์[243] จากนั้นยิงประตูเปิดเกมและช่วยส่งลูกยิงให้กับอังเคล ดิ มาริอาในประตูที่ 2 ในช่วงต่อเวลาพิเศษ ทำให้ทีมชนะเนเธอร์แลนด์ 2–1[244] เขายิงลงแข่งในนัดพบกับคู่ปรับ บราซิล ที่อาร์เจนตินาชนะ 3–0 เข้าสู่รอบชิงชนะเลิศ ในนัดชิงเหรียญทอง เมสซิช่วยส่งลูกอีกครั้งให้กับดิ มาริอา ในประตูเดียวของเกม 1–0 ทำให้ทีมชนะไนจีเรีย[245]

ฟุตบอลโลก 2010

เมสซิลงแข่งตลอดเกมในนัดแรกที่อาร์เจนตินาพบกับไนจีเรีย ชนะไป 1–0 เขามีโอกาสในการทำประตูหลายครั้ง แต่วินเซนต์ เอนเยมา ก็รักษาประตูไว้ได้[246] เมสซิลงแข่งในนัดเจอกับเกาหลีใต้ ชนะด้วยประตู 4–1 โดยเขามีส่วนร่วมในการทำประตูทุกประตูของทีม และช่วยกอนซาโล อีกวาอินยิงแฮตทริก[247] ในนัดที่ 3 และนัดสุดท้ายของรอบแบ่งกลุ่ม เมสซินำทีมอาร์เจนตินาชนะกรีซ และเขาได้รับเลือกให้เป็นผู้เล่นแห่งนัด[248]

ในรอบ 16 ทีม เขาช่วยส่งลูกยิงประตูให้กับการ์โลส เตเบซ ในประตูแรกที่อาร์เจนตินาชนะเม็กซิโก 3–1 ผู้ตัดสินให้ประตูถึงแม้ว่าจะไม่กระจ่างว่าล้ำหน้าหรือไม่[249] อาร์เจนตินาจบการแข่งขันในฟุตบอลครั้งนี้ด้วยการแพ้ให้กับเยอรมนี 4–0[250]

โกปาอาเมริกา 2011

เขาเป็นส่วนหนึ่งในทีมชาติอาร์เจนตินาในการแข่งขันโกปาอาเมริกา 2011 เขาไม่สามารถยิงประตูได้แต่ช่วยส่งยิงประตู 3 ประตู เขาได้รับเลือกเป็นผู้เล่นแห่งนัดในนัดแข่งกันโบลิเวีย (1–1) และคอสตาริกา (3–0) อาร์เจนตินาเสมอกับโคลอมเบียและตกรอบเมื่อเจอกับอุรุกวัยจากการดวลลูกโทษ โดยเมสซิดวลจุดโทษเป็นคนแรก