เมนูนำทาง
วัคซีนดีเอ็นเอ
วัคซีนดีเอ็นเอก่อการตอบสนองของเซลล์ทีเฮลเปอร์ (TH) หลายรูปแบบรวมทั้งการเพิ่มเม็ดเลือดขาวอย่างรวดเร็ว (lymphoproliferation) และการตอบสนองทางไซโตไคน์ในรูปแบบต่าง ๆข้อดีเยี่ยมของวัคซีนดีเอ็นเอก็คือสามารถจัดให้ก่อการตอบสนองของเซลล์ทีชนิด TH1 หรือ TH2 ก็ได้[38]โดยวัคซีนแต่ละชนิดจะทำให้มีการตอบสนองโดยเฉพาะ ๆ ในเรื่องของการแสดงออก lymphokine กับ chemokine, สารภูมิต้านทาน, การขนส่งเม็ดเลือดขาว และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด
ชนิดของเซลล์ทีที่ตอบสนองจะขึ้นอยู่กับปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งการส่งวัคซีน ชนิดของอินมูโนเจนที่แสดงออก รวมถึงการส่งวัคซีนเข้าไปยังช่องต่าง ๆ ในต่อมน้ำเหลือง (lymphoid compartment) โดยเฉพาะ ๆ[6][39]ทั่วไปแล้ว การฉีดผสมน้ำเกลือ (ไม่ว่าจะเข้าในกล้ามเนื้อหรือเข้าผิวหนัง) มักก่อการตอบสนองของเซลล์ทีชนิด TH1 และการใช้ปืนยิงยีนจะทำให้เซลล์ TH2 ตอบสนอง[38][39]นี่เป็นจริงสำหรับแอนติเจนที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์และแอนติเจนในน้ำเลือด แต่ไม่จริงสำหรับแอนติเจนที่หลั่งออกมา ซึ่งมักจะก่อการตอบสนองของ TH2 ไม่ว่าจะส่งวัคซีนด้วยวิธีใด ๆ[40]
ปกติแล้ว ชนิดเซลล์ทีที่ตอบสนองจะคงยืนเป็นระยะยาวโดยไม่เปลี่ยนไปเมื่อติดโรค หรือแม้เมื่อก่อภูมิคุ้มกันโดยวิธีที่ปกติจะทำให้เซลล์ทีอีกอย่างตอบสนองในบุคคลที่ไม่เคยติดโรคหรือไม่เคยได้วัคซีนมาก่อน[38][39]แต่งานศึกษาปี 1995 ก็พบด้วยเหมือนกันว่าวัคซีนดีเอ็นเอที่เข้ารหัสโปรตีน circumsporozoite ของปรสิตมาลาเรียหนู คือ Plasmodium yoelii (ยีน PyCSP) เบื้องต้นทำให้เซลล์ TH2 ตอบสนอง แต่ต่อมาเปลี่ยนเป็น TH1 หลังได้วัคซีนโดสที่สอง
มีเรื่องที่ยังไม่ชัดเจนหลายอย่างรวมทั้งกลไกของวิธีต่าง ๆ ตามที่ว่า, รูปแบบแอนติเจนที่แสดงออก และรูปแบบการตอบสนองของเซลล์ทีชนิดต่าง ๆ เบื้องแรกคาดว่า การฉีดเข้ากล้ามเนื้อที่ต้องใช้ดีเอ็นเอปริมาณมากเป็นเหตุให้เซลล์ทีแบบ TH1 ตอบสนองแต่หลักฐานการทดลองกลับไม่แสดงว่าขนาดยามีผลต่อชนิดเซลล์ทีที่ตอบสนอง[38]แต่ขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนสภาพ (differentiation) ของเซลล์ที่แสดงแอนติเจนคือ antigen-presenting cell (APC)เซลล์เดนไดรต์ (dendritic cell ตัวย่อ DC) ซึ่งเป็น APC ชนิดหนึ่งอาจเปลี่ยนสภาพแล้วหลั่งอินเตอร์ลิวคินชนิด IL-12 ซึ่งสนับสนุนพัฒนาการของเซลล์ทีแบบ TH1 หรือหลั่งชนิด IL-4 ซึ่งสนับสนุนเซลล์แบบ TH2[41]คือ เมื่อใช้วิธีการฉีด pDNA เข้าไปในร่างกาย DC ก็จะกลืนมันเข้าไปผ่านกระบวนการเอนโดไซโทซิส ซึ่งจะกระตุ้นให้ให้เซลล์เปลี่ยนสภาพเพื่อผลิตไซโตไคน์ชนิด TH1 (คือ IL-12)[42]เทียบกับปืนยิงยีนที่ส่งดีเอ็นเอเข้าไปในเซลล์โดยตรง จึงไม่กระตุ้น TH1 เยี่ยงนี้
การเกิดเซลล์ทีประเภทใดประเภทหนึ่งยิ่งกว่ามีประโยชน์ในเรื่องภูมิแพ้และโรคภูมิต้านตนเองเมื่อมีโรคภูมิต้านตนเอง เป้าหมายการรักษาก็เพื่อเปลี่ยนการตอบสนองแบบ TH1 (คือเซลล์ทีซึ่งฆ่าเซลล์) ไปเป็นแบบ TH2 ซึ่งไม่ทำลายเซลล์ซึ่งได้ประสบความสำเร็จแล้วในการชักนำ (priming) ให้เกิดการตอบสนองในรูปแบบที่ต้องการสำหรับสัตว์ทดลองพรีคลินิกในช่วงภาวะก่อนเกิดโรค (predisease)[7]และได้ประสบความสำเร็จบ้างในการเปลี่ยนการตอบสนองสำหรับโรคที่เกิดแล้ว[43]
ข้อดีอย่างหนึ่งของวัคซีนดีเอ็นเอก็คือสามารถทำให้เม็ดเลือดขาวชนิดทำลายเซลล์ (cytotoxic T lymphocyte, CTL) ตอบสนองโดยไม่มีความเสี่ยงเหมือนกับวัคซีนเชื้อเป็นการตอบสนองของ CTL สามารถเกิดกับเอพิโทปที่ CTL เข้าจับทั้งแบบ immunorecessive และ immunodominant[44]ซึ่งคล้ายกับที่เกิดในการติดเชื้อตามธรรมชาติดังนั้น วัคซีนจึงอาจมีประโยชน์ในการตรวจสอบเอพิโทปที่ CTL เข้าจับและบทบาทของ CTL ในการสร้างภูมิคุ้มกัน
เซลล์ทีที่ฆ่าเซลล์สามารถรู้จำเพปไทด์ขนาดเล็ก (เป็นกรดอะมิโน 8-10 หน่วย) ที่เข้าคอมเพล็กซ์กับโมเลกุล MHC class I[45]เป็นเพปไทด์อนุพัทธ์จากโปรตีนในไซโทซอลที่ได้สลายแล้วส่งไปให้โมเลกุล MHC class I ที่ยังใหม่ (nascent) ภายในร่างแหเอนโดพลาซึม (ER)[45]การส่งผลิตภัณฑ์ยีนเข้าไปที่ ER โดยตรง (โดยสอดใส่ลำดับ ER insertion signal sequence ทางด้านเอ็น-เทอร์มินัส) สามารถเพิ่มการตอบสนองของ CTLซึ่งประสบความสำเร็จแล้วกับไวรัสลูกผสม vaccinia ที่แสดงออกโปรตีนไข้หวัดใหญ่[45]โดยหลักการนี้ก็ควรจะใช้ได้กับวัคซีนดีเอ็นเอด้วยการจัดให้แอนติเจนเสื่อมภายในเซลล์ (และดังนั้น จึงสามารถเข้าไปในวิถีเมแทบอลิซึม MHC class I pathway) โดยเพิ่มยูบิควิตินซึ่งเป็นลำดับเพปไทด์ส่งสัญญาณ หรือโดยกลายพันธุ์ลำดับเพปไทด์ส่งสัญญาณอื่น ๆ พบว่ามีประสิทธิภาพเพิ่มการตอบสนองของ CTL[27]การตอบสนองของ CTL ยังอาจเพิ่มได้ด้วยการฉีดโมเลกุลที่ร่วมกระตุ้น (co-stimulatory) วัคซีนดีเอ็นเอ โมเลกุลเช่น B7-1 หรือ B7-2 เพื่อต่อต้านนิวคลีโอโปรตีนของไข้หวัดใหญ่[44][46]หรือ GM-CSF เพื่อต่อต้านปรสิตมาลาเรีย Plasmodium yoelii ของหนู[47]การฉีดวัคซีนดีเอ็นเอร่วมกับพลาดมิดที่เข้ารหัสโมเลกุลร่วมกระตุ้นเช่น IL-12 และ TCA3 พบว่าเพิ่มฤทธิ์ของ CTL ต่อแอนติเจนชนิดนิวคลีโอโปรตีนของ HIV-1 และไข้หวัดใหญ่[46][48]
การตอบสนองของแอนติบอดี/สารภูมิต้านทานที่วัคซีนดีเอ็นเอชักนำอาศัยปัจจัยหลายอย่างรวมทั้งชนิดของแอนติเจนแหล่งที่พบแอนติเจน (เช่น ในเซลล์หรือหลั่งออก)จำนวนโดส ความถี่ ขนาดวัคซีนตำแหน่งที่ฉีด และวิธีการส่งแอนติเจน
การตอบสนองทางน้ำเหลืองเพราะฉีดวัคซีนดีเอ็นเอครั้งเดียวอาจมีผลที่คงยืนกว่าการฉีดวัคซีนโปรตีนลูกผสมครั้งเดียวเหมือนกันยกตัวอย่างเช่น การตอบสนองทางสารภูมิต้านทานต่อโปรตีนเปลือกหุ้ม (HBsAg) ของไวรัสตับอักเสบบี อาจคงยืนถึง 74 สัปดาห์โดยไม่ต้องฉีดบูสต์ อีกอย่างหนึ่ง ภูมิคุ้มกันตลอดชีวิตต่อต้านไกลโคโปรตีน haemagglutinin ของไข้หวัดใหญ่ก็ทำได้แล้วในหนูเมื่อใช้ปืนยิงยีน[49]เซลล์ที่หลั่งสารภูมิต้านทาน (antibody-secreting cell, ASC) จะเคลื่อนไปยังไขกระดูกและม้ามแล้วสามารถสร้างสารภูมิต้านทานในระยะยาว โดยจะอยู่เป็นประจำที่นั่นหลังจากปีหนึ่ง[49]
ตารางต่อไปจะแสดงการตอบสนองทางสารภูมิต้านทานเมื่อติดเชื้อไวรัสโดยธรรมชาติ, เมื่อสร้างภูมิคุ้มกันด้วยโปรตีนลูกผสม (recombinant protein) และด้วยวัคซีนดีเอ็นเอวัคซีนดีเอ็นเอจะเพิ่มการตอบสนองทางสารภูมิต้านทานได้ช้ากว่าการติดเชื้อหรือโปรตีนลูกผสมโดยอาจต้องใช้เวลานานถึง 12 สัปดาห์ แต่การฉีดบูสต์ก็ลดช่วงเวลานี้ได้เหมือนกันนี้น่าจะเป็นเพราะระดับแอนติเจนที่แสดงออกได้น้อยเป็นเวลาหลายอาทิตย์ ซึ่งต้องสนับสนุนการตอบสนองของสารภูมิต้านทานทั้งในระยะปฐมภูมิและทุติยภูมิ
มีการฉีดวัคซีนดีเอ็นเอที่แสดงออกโปรตีนเปลือก (envelope protein) ทั้งขนาดเล็กขนาดกลางของไวรัสตับอักเสบบีให้แก่ผู้ใหญ่ที่เป็นโรคตับอักเสบเรื้อรังซึ่งทำให้เซลล์ผลิตไซโตไคน์โดยเฉพาะ คือ interferon gammaอนึ่ง เซลล์ทีซึ่งรู้จักโปรตีนเปลือกหุ้มขนาดกลางก็เกิดขึ้นด้วยแต่การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของคนไข้ก็ยังไม่พอควบคุมการติดเชื้อไวรัสบี[50]
| การเกิดภูมิคุ้มกัน | |||
|---|---|---|---|
| วัคซีนดีเอ็นเอ | วัคซีนโปรตีนลูกผสม | การติดเชื้อโดยธรรมชาติ | |
| ปริมาณแอนติเจนที่ใช้ | เป็นนาโนกรัม | เป็นไมโครกรัม | ? (นาโนกรัม-ไมโครกรัม) |
| ระยะที่แสดงแอนติเจน | เป็นอาทิตย์ ๆ | < 1 สัปดาห์ | หลายสัปดาห์ |
| จลนศาสตร์การเกิดแอนติบอดี | เพิ่มช้า | เพิ่มเร็ว | เพิ่มเร็ว |
| จำนวนครั้งที่ฉีด* | 1 | 2 | 1 |
| Ab isotype (สัตว์ตัวแบบเป็นหนู) | C’-dependent หรือ C’-independent | C’-dependent | C’-independent |
| *เพื่อให้ได้อิมมูโนโกลบูลินจีที่มี avidity สูงและให้เซลล์ที่หลั่งสารภูมิต้านทาน (ASC) ย้ายไปอยู่ที่ไขกระดูก |
อนึ่ง ความเข้มข้นของสารภูมิต้านที่วัคซีนดีเอ็นเอชักนำก็จะน้อยกว่าที่ได้จากโปรตีนลูกผสมแต่สารภูมิต้านทานเนื่องกับวัคซีนดีเอ็นเอมีสัมพรรคภาพ (affinity) กับเอพิโทปที่พับอยู่ในสภาพปกติ (native epitope) ที่แน่นกว่าสารภูมิต้านทานเนื่องกับโปรตีนกล่าวอีกนัยก็คือ วัคซีนดีเอ็นเอก่อการตอบสนองเชิงคุณภาพที่ดีกว่าโดยสารภูมิต้านทานจะเกิดด้วยการฉีดเพียงครั้งเดียว เทียบกับโปรตีนลูกผสมที่ต้องฉีดบูสต์วัคซีนดีเอ็นเอยังสามารถก่อการตอบสนองของเซลล์ TH ในรูปแบบที่ต้องการ และดังนั้น จึงชักนำสารภูมิต้านทานใน isotype ที่ต้องการได้อีกด้วย ซึ่งไม่เกิดกับการติดเชื้อตามธรรมชาติหรือการฉีดโปรตีนเป็นวัคซีน
เมนูนำทาง
วัคซีนดีเอ็นเอใกล้เคียง
แหล่งที่มา
WikiPedia: วัคซีนดีเอ็นเอ