สมเด็จพระไชยเชษฐาฯ ทรงตั้งพระรามาธิบดีพระอนุชาเป็นพระมหาอุปราช แต่ในปีเดียวกันนั้นพระรามาธิบดีกลับเสด็จไปเมืองญวน เพื่อขอให้เหงียนฟุกต่านเจ้าญวนใต้ส่งทัพมาบุกกัมพูชาอีกครั้งเพื่อยึดราชบัลลังก์ให้องค์พระรามาธิบดีเอง สมเด็จพระไชยเชษฐาฯจึงทรงแก้เผ็ดโดยการนำพระท้าวกษัตรีชายาของพระรามาธิบดีมาเป็นชายาของพระองค์เอง พระท้าวกษัตรีพิโรธโกรธแค้นจึงให้ทหารแขกจามและมลายูมาลอบปลงพระชนม์สมเด็จพระไชยเชษฐาฯในพ.ศ. 2216 นักชี พระโอรสในสมเด็จพระบรมราชาฯนักโส จึงเข้าปกครองเขมรเป็นสมเด็จพระแก้วฟ้าฯ แต่ยังไม่ทันจะผ่านพิธีบรมราชาภิเษก พระรามาธิบดีก็ทรงยกทัพญวนเข้ามารบพระแก้วฟ้าฯ พระแก้วฟ้าทรงถอยไปทางตะวันตก ขณะที่พระรามาธิบดียึดได้เขมรฝากตะวันออกใน พ.ศ. 2217 สมเด็จพระรามาธิบดีสวรรคต นักโนน พระโอรสขึ้นมาเป็นผู้นำฝ่ายญวนแทน

ในพ.ศ. 2219 สมเด็จพระแก้วฟ้าสิ้นพระชนม์ พระอนุชาสมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯขึ้นครองราชสมบัติต่อ สมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯได้ขอความช่วยเหลือจากกรุงศรีอยุธยา สมเด็จพระนารายณ์มหาราชจึงทรงส่งทัพมาช่วยนำโดยคอนสแตนติน ฟอลคอน (Constantine Phaulkon)[4] จึงสามารถขับไล่ทัพญวนของนักโนนกลับไปเมืองญวนได้สำเร็จในพ.ศ. 2222 นักโนน มีพระชายาเป็นคนจีน จึงได้ปลุกระดมเอาคนจีนในเมืองญวนนั้นมาเข้าพวกพระองค์แล้วยกมาบุกเมืองกัมพูชาอีกในพ.ศ. 2225 บุกมาถึงเมืองอุดง สมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯเสด็จหนีออกนอกเมืองแลเวเกณฑ์ทัพกลับมาขับไล่นักโนนออกไปได้ในพ.ศ. 2226 เมื่อพ.ศ. 2227 นักโนนยกทัพมาอีกคราวนี้ตั้งอยู่ที่เมืองศรีสุนทร ทั้งสองฝ่ายต่างคุมเชิงกันจนกระทั่งทัพจีนจากศรีสุนทรก็ยกเข้ามาในพ.ศ. 2231 แต่ถูกสมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯตีแตกไป

เมื่อพ.ศ. 2232 เมื่อพ่ายแพ้แล้วนักโนนจึงไปขอเจ้าญวนใต้ให้ส่งทัพมาช่วยอีก ปรากฏว่าก็พ่ายแพ้อีกและต้องเสด็จหนีไปอยู่เวียดนามเป็นการถาวร สมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯประกอบพิธีบรมราชาภิเษกเมื่อพ.ศ. 2233 เมื่อพ.ศ. 2238 สมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯก็ทรงสละราชสมบัติให้แก่พระอนุชา เป็นสมเด็จพระรามาธิบดีฯที่ 2 ส่วนสมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯก็ทรงออกผนวช สมเด็จพระรามาธิบดีอยู่ในราชสมบัติได้เพียงหนึ่งปีก็สวรรคตในพ.ศ. 2239 สมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯทรงเอาราชสมบัติคืนกลับขึ้นเป็นกษัตริย์เขมร แล้วให้ไปรับตัวนักอิ่ม พระราชบุตรของนักโนนจากเมืองญวนกลับมาตั้งเป็นสมเด็จพระแก้วฟ้า เพื่อขจัดความขัดแย้งในพระราชวงศ์จะได้ไม่ต้องไปพึ่งญวนอีก แล้วให้พระแก้วฟ้าอภิเษกกับพระราชธิดา

ในพ.ศ. 2244 สมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯยกราชสมบัติให้สมเด็จพระแก้วฟ้าแล้วทรงออกผนวช แต่ผ่านไปสามวันสมเด็จพระแก้วฟ้าก็ถวายราชสมบัติคืน คล้ายกับว่าสมเด็จพระศรีไชยเชษฐาฯจะทรงสละราชสมบัติให้ได้ ในพ.ศ. 2245 ก็ทรงสละให้พระศรีธรรมราชาพระราชโอรส ขึ้นเป็นกษัตริย์เขมร แต่พระศรีธรรมราชาครองราชสมบัติอยู๋ได้ 3 ปี ก็ทรงเวนคืนราชสมบัติให้พระบิดาอีกในพ.ศ. 2247 บังเอิญเป็นช่วงเวลาเดียวกับที่อาณาจักรล้านช้างระส่ำระสายแตกเป็นสามอาณาจักร สงครามทำให้ชาวลาวจำนวนมากอพยพลงมาเมืองกัมพูชา พระศรีไชยเชษฐาฯก็โปรดฯให้รับไว้ ในพ.ศ. 2250 ก็มอบราชสมบัติให้พระโอรสอีก พระศรีธณรมราชามีพระราชโองการให้พวกคนลาวอพยพย้ายไปอยู่ที่เกาะราม ปรากฏพวกลาวไม่ยอม ไปเข้าพวกกับพระแก้วฟ้า พระศรีธรรมราชาและพระแก้วฟ้าสองกษัตริย์เขมรจึงทำสงครามกัน ฝ่ายพระแก้วฟ้าขอให้เจ้าญวนใต้ เหงียนฟุกชู (Nguyễn Phúc Chu) รวมทั้งพวกคนป่าชาวเขาทางตะวันออกส่งทัพมาช่วยรบ พระศรีธรรมราชาและนักตน (พระราชนัดดาในสมเด็จพระแก้วฟ้านักชี) สู้ไม่ได้จึงเสด็จหลบหนีไปกรุงศรีอยุธยา ขอพิ่งพระบรมโพธิสมภารสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวท้ายสระ

ในพ.ศ. 2259 นักตนหรือพระองค์ทองฯ กราบทูลลาสมเด็จพระเจ้าท้ายสระนำทัพสยามมาตั้งที่เมืองพระตะบองและโพธิสัตว์หมายจะเอาราชสมบัติคืน แต่ทรงสู้ทัพญวนและพวกคนป่าไม่ได้ต้องเสด็จหนีเข้าป่าไป ในพ.ศ. 2260 สมเด็จพระเจ้าท้ายสระจึงโปรดฯให้เจ้าพระยาจักรีนำทัพบกหมื่นนาย พระยาโกษาและพระยาเดโชนำทัพเรือห้าพันนาย ยกมาตีเมืองอุดงและบันทายมาศตามลำดับ ทัพเรือสยามพ่ายแพ้ทัพเรือญวนที่บันทายมาศ แต่บนบกเจ้าพระยาจักรีจากฝ่ายสยาม และพระศรีธรรมราชาและพระองค์ทองฝ่ายเขมรเดินทัพมาถึงเมืองอุดงในพ.ศ. 2261 ทัพญวนในเมืองออกมาต่อสู้แต่แตกพ่าย สมเด็จพระแก้วฟ้าจึงเสด็จออกมาเจรจากับฝายสยาม ขอยอมอ่อนน้อมและจะแต่งต้นไม้เงินต้นไม้ทองเป็นบรรณาการไปให้ นับแต่นั้นมาอาณาจักรเขมรก็ต้องส่งบรรณาการให้กับสยาม และเจ้าพระยาจักรก็นำเจ้าเขมรทั้งสองกลับไปกรุงศรีฯ ให้พระแก้วฟ้าครองราชสมบัติดังเดิม รวมทั้งพระราชทางดินแดนบางส่วนของปากแม่น้ำโขงให้ญวนเป็นการตอบแทน

ถึงพ.ศ. 2265 สมเด็จพระแก้วฟ้าก็มอบราชสมบัติให้พระโอรสพระสัตถา พระสัตถาครองเมืองเขมรมาจนถึงพ.ศ. 2272 ก็มอบราชสมบัติคืนให้พระราชบิดา สมเด็จพระแก้วฟ้าก็ทรงรับไว้แต่แล้วไม่กี่เดือนก็ยกให้พระสัตถาอีก ในพ.ศ. 2273 ลาวอพยพที่เมืองบาพนมเกิดจลาจลยกพวกเข้าปล้นสะดมเมืองไซ่ง่อนที่ญวนอาศัยอยู่ เจ้าญวนใต้เหงียนฟุกจู (Nguyễn Phúc Tru) เป็นโกรธมากเข้าใจว่าทางเมืองกัมพูชาเป็นผู้บงการหรือไม่สามารถควบคุมไพร่ในบังคับได้ จึงยกทัพมา สองกษัตริย์ก็เสด็จหนีไปเมืองสันธุก ปล่อยให้พวกญวนเข้ายึดดินแดนปากแม่น้ำโขงทั้งหมดจนถึงเมืองบันทายมาศ เมื่อพวกญวนกลับไปแล้วจึงนิวัติเมืองอุดงมีชัยในพ.ศ. 2274 นับแต่นั้นมาดินแดนปากแม่น้ำโขงจึงเป็นของเวียดนามมาจนถึงปัจจุบัน ในพ.ศ. 2279 พระแก้วฟ้าเสด็จสวรรคต

ในพ.ศ. 2278 ฝ่ายพระศรีธรรมราชาเจ้าเขมรที่กลับไปอยู่พระนครศรีอยุธยานั้น ได้แต่งตั้งให้พระโอรสที่ตามเสด็จไปด้วยคือ นักอิ่ม เป็นพระศรีธรรมราชาแล้วเดินทางกลับมาเพื่อขอพระราชทานอภัยโทษจากสมเด็จพระสัตถาหวังจะคืนดี แต่พระสัตถาทรงไม่รับ นักอิ่มจึงกลับไปประทับอยู่ที่เมืองนางรอง (นครนายก) ในพ.ศ. 2280 สมเด็จพระสัตถาเกิดทรงระแวงพระมเหสี และพระอนุชาอีกสามพระองค์ ประกอบด้วยพระอุไทยนักโส (พระโอรสของพระองค์ทองนักตน) พระไชยเชษฐานักสงวน และเจ้าพระยาจันทร์ (พระโอรสทั้งสองในพระศรีธรรมราชา) ทั้งหมดประทับอยู่ที่เมืองอุดง จึงทรงย้ายไปประทับที่เมืองพนมเปญ แล้วแต่งทัพมาหมายจะสังหารทั้งสี่พระองค์ข้างต้น ปรากฏว่าทัพของพระอนุชาทั้งสามกลับสามารถล้อมทัพหลวงของพระสัตถาได้ พระสัตถาเสด็จหนีไปเมืองญวน จังหวะเดียวกับที่พระศรีธรรมราชาและพระองค์ทองยกทัพบกและทัพเรือสยามเข้ามา และนักอิ่มก็ยกทัพเข้ามาทำการยึดอำนาจและยึดเมืองอุดงมีชัย หลังจากต้องพลัดพรากจากราชสมบัติไปอยู่กรุงสยามมานานถึง 23 ปี สมเด็จพระศรีธรรมราชาก็ได้ครองราชสมบัติอีกครั้ง พระนามว่าสมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชฯ ทรงตั้งพระองค์ทองเป็นพระรามาธิบดีมหาอุปราช