สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชฯแห่งนครกัมพูชาสวรรคตใน พ.ศ. 2170 สมเด็จพระศรีธรรมราชาพระโอรสซึ่งผนวชอยู่นั้นได้ราชสมบัติไป แต่พระศรีธรรมราชาประสงค์จะอยู่ในสมณเพศต่อไป จึงให้พระมาตุลาคือ สมเด็จพระบรมราชาฯที่ 9 ดำรงพระยศเป็นพระมหาอุปยุวราชสำเร็จราชการแทนพระศรีธรรมราชา ใน พ.ศ. 2173 (จังหวะที่กรุงสยามกำลังเกิดเหตุจลาจลคราวออกญากลาโหมช่วงชิงราชสมบัติจากสมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชและสมเด็จพระอาทิตยวงศ์) พระมหาอุปยุวราชทรงบัญชาการทัพเขมรในการบุกตีเมืองนครราชสีมากวาดต้อนผู้คนมาบ้าง ใน พ.ศ. 2175 พระศรีธรรมราชาทรงลาสิกขาบทกลับสู่ราชสมบัติ ปรากฏว่าเกิดทรงวิวาทกับพระมหาอุปราชจนนำทัพเข้าห้ำหั่นกัน จนพระศรีธรรมราชาสวรรคตในสงคราม พ.ศ. 2177

เมื่อเป็นดั่งนี้แล้ว พระมหาอุปยุวราชจึงทรงยกเอาเจ้าพระยาหนู พระอนุชาต่างพระราชมารดากับพระศรีธรรมราชา (พระโอรสในสมเด็จพระไชยเชษฐาฯกับพระสนม) ขึ้นเป็น สมเด็จพระองค์ทองฯ ในรัชกาลนี้ พ.ศ. 2180 เมืองฮอลันดาส่งราชทูตมาเข้าเฝ้า ทำให้อาณาจักรเขมรได้ติดต่อค้าขายกับฮอลันดา[3] สมเด็จพระองค์ทองฯอยู่ในราชสมบัติถึง พ.ศ. 2182 ก็สวรรคต คราวนี้พระมหาอุปยุวราชโปรดฯให้พระโอรสของพระองค์เองคือ นักนอน ได้ขึ้นครองราชสมบัติเป็นสมเด็จพระปทุมราชาธิราชที่ 1 แต่อยู่ในราชสมบัติได้เพียง 3 ปี เจ้าพระยาจันทร์ พระโอรสในสมเด็จพระไชยเชษฐาฯกับพระสนมอีกนาง ได้จ้างวารมือสังหารมาลอบปลงพระชนม์สมเด็จพระปทุมราชาฯและพระมหาอุปยุวราชสวรรคตทั้งสองพระองค์ใน พ.ศ. 2184

เจ้าพระยาจันทร์ ขึ้นครองราชสมเด็จเป็นสมเด็จพระรามาธิบดีที่ 1 สมเด็จพระรามาธิบดีฯ ทรงรักใคร่ชอบพอกับนางแขกมลายูนางหนึ่งเป็นอย่างมาก และประสงค์จะให้เป็นชายา จึงทรงเข้ารีตศาสนาพระมหะหมัด (ศาสนาอิสลาม) และได้รับพระนามใหม่คือ มูหะหมัด อิบราฮิม (Muhammad Ibrahim) เป็นที่สะทกสะท้านต่อทั้งพระราชวงศ์ พระวงศานุวงศ์ทั้งหลายจึงคิดอ่านหาทางโค่นสมเด็จพระรามาธิบดีฯกษัตริย์นอกพระศาสนานี้ให้จงได้ ใน พ.ศ. 2202 ปรากฏว่าสมเด็จพระบวรรกษัตรีย์ พระพันปีหลวง มเหสีของสมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชฯ ที่เป็นคนญวนนั้น ได้ขอให้เจ้าเหงียนฟุกต่าน (Nguyễn Phúc Tần) แห่งญวนใต้ส่งทัพเข้ามาบุกกัมพูชา จับองค์สมเด็จพระรามาธิบดีใส่กรงทองกลับเมืองญวน สวรรคตที่เมืองญวน

แต่ปรากฏว่า นักโส พระโอรสในสมเด็จพระบรมราชาธิราชมหาอุปยุวราชที่ถูกปลงพระชนม์ไปนั้น ได้ถือโอกาสเข้ายึดอำนาจในสถานการณ์บ้านเมืองที่สับสน และขับทัพญวนกลับออกไปได้ในพ.ศ. 2203 ขึ้นครองราชสมบัติเป็นสมเด็จพระบรมราชาฯที่ 10 แต่ก็ทรงถูกสมเด็จพระศรีไชยเชษฐ พระนัดดาและพระราชบุตรเขย (พระโอรสในสมเด็จพระปทุมราชาที่ 1 นักนอน อภิเษกกับพระธิดาในนักโส) ลอบปลงพระชนม์ใน พ.ศ. 2215 สมเด็จพระศรีไชยเชษฐขึ้นครองราชสมบัติเป็น สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชที่ 3