สมเด็จพระบรมราชาฯ พระศรีสุริโยพรรณ ทรงสละราชสมบัติคืนแก่พระโอรสทั้งสองพระองค์ใน พ.ศ. 2161 พระไชยเชษฐามหาอุปราชขึ้นครองราชสมบัติเป็น สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชฯ และพระอุไทยมหาอุปราชอีกองค์เป็น สมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ 9 ใน พ.ศ. 2164 สมเด็จพระเจ้าทรงธรรมแห่งกรุงศรีอยุธยาทรงกรีฑาทัพสยามบุกเข้ามาในเมืองกัมพูชา ด้วยเหตุที่ทางฝ่ายสยามเห็นว่าเมืองกัมพูชากระด้างกระเดื่องไม่ยอมอ่อนน้อมเหมือนในรัชสมัยสมเด็จพระนเรศวรมหาราช[1] แต่กระนั้นสมเด็จพระไชยเชษฐาฯก็ทรงเอาชนะสยามได้ที่พนมจังกาง ใน พ.ศ. 2165 ทัพสยามก็บุกเข้ามาอีกครั้งนำโดยพระศรีศิลป์มหาอุปราช[2] ก็ยกมาอีกแล้วฝ่ายสยามก็ต้องถอยกลับอีก สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชฯ ทรงมีอัครมเหสีเป็นคนญวน คือ สมเด็จพระภัควดีพระบวรกษัตรี เป็นธิดาของเจ้าญวนใต้ (ขณะนั้นญวนแบ่งเป็นฝ่ายเหนือและฝ่ายใต้ ฝ่ายใต้ปกครองโดยขุนนางตระกูลเหงียน) เหงียนฟุกเหงียน (Nguyễn Phúc Nguyên) จึงพระราชทานเมืองไซ่ง่อนให้พวกญวน (เวียดนาม) อพยพเข้ามาอยู่อาศัย เพื่อเป็นการผูกสัมพันธไมตรี