ครั้นพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จสวรรคต เมื่อวันที่ 2 เมษายน พ.ศ. 2394 พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เสด็จขึ้นเถลิงถวัลยราชสมบัติ และประกอบพระราชพิธีบรมราชาภิเษกเมื่อวันที่ 15 พฤษภาคม พ.ศ. 2394 ขณะนั้นพระองค์เจ้าโสมนัสวัฒนาวดีมีพระชันษา 16 ปี ไม่มีผู้อุปถัมภ์บำรุงเหมือนสมเด็จพระอัยกาธิราชเจ้าซึ่งเสด็จสวรรคตแล้ว พระบรมวงศานุวงศ์และขุนนางต่างสงสารและเห็นว่าพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ซึ่งทรงพระผนวชมา 27 พรรษา ยังไม่มีพระอัครมเหสีผู้เป็นพระขัตติยนารี ซึ่งจะได้มีพระราชโอรสสมสืบราชสันตติวงศ์ จึงพร้อมใจกันใคร่ให้มีความสัมพันธ์ระหว่างสองพระองค์ กระทั่งมีการพระราชพิธีราชาภิเษกสมรสเมื่อวันที่ 2 มกราคม พ.ศ. 2394 (ปฏิทินสากลคือ พ.ศ. 2395) และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ สถาปนาพระเจ้าหลานเธอ พระองค์เจ้าโสมนัสวัฒนาวดี ขึ้นเป็น สมเด็จพระนางเธอ พระองค์เจ้าโสมนัสวัฒนาวดี ในที่สมเด็จพระนางนาฏบรมอัครราชเทวี[1] ซึ่งถือเป็นพระอัครมเหสีพระองค์แรกในพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว[6]ขณะนั้นพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวมีพระชนมพรรษา 47 พรรษา ส่วนพระองค์มีพระชนมายุ 17 พรรษา และมีพระนามาภิไธยต่อมาว่า สมเด็จพระนางเจ้าโสมนัสวัฒนาวดี พระอัครมเหสี