เมื่อ 26 มกราคม พ.ศ. 2378 สมเด็จพระราชินีนาถมารีอาที่ 2 ทรงอภิเษกสมรสในขณะที่ทรงมีพระชนมายุ 15 พรรษา กับออกุสต์ เดอ โบฮาร์เนส์ ดยุคแห่งเลาช์เทนเบิร์ก พระโอรสของเออแฌน เดอ โบอาร์แน พระราชนัดดาของสมเด็จพระจักรพรรดินีโฌเซฟีน แต่เขาเสียชีวิตเพียงสองเดือนต่อมา ในวันที่ 28 มีนาคม พ.ศ. 2378

ในวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2379 พระองค์อภิเษกสมรสอีกครั้งกับเจ้าชายเฟอร์ดินานด์แห่งแซ็กซ์-โคบูร์กและก็อตธา ซึ่งพระองค์ก็ได้รับการสถาปนาเป็นพระมหากษัตริย์พระราชสวามี ในปี พ.ศ. 2380 สอดคล้องกับกฎมณเทียรบาลของโปรตุเกสเมื่อเจ้าชายเปดรู ทายาทในราชบัลลังก์ประสูติ

ใน พ.ศ. 2385 สมเด็จพระสันตะปาปาเกรกอรีที่ 16 ส่งเครื่องบรรณาการมาถวายสมเด็จพระราชินีนาถมารีอาที่ 2 ด้วยดอกไม้ทองคำ

รัชสมัยของสมเด็จพระราชินีนาถมารีอาที่ 2 เกิดการจลาจลการปฏิวัติเมื่อ 16 พฤษภาคม พ.ศ. 2389 แต่ก็ถูกปราบปรามด้วยกองกำลังสนับสนุนพระมหากษัตริย์เมื่อวันที่ 22 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2390 และโปรตุเกสก็ยังต้องประสบปัณหากับการปฏิวัติยุโรปอีกในปี พ.ศ. 2391 รัชกาลสมเด็จพระราชินีนาถมารีอาที่ 2 มีการจัดการทางด้านสาธารณสุขที่มุ่งเป้าไปที่การควบคุมโรคอหิวาตกโรคซึ่งกำลังระบาดไปทั่งประเทศ อีกทั้งพระองค์ยังพยายามยกระดับการศึกษาของโปรตุเกสทั้งประเทศอีกด้วย

หลังจากการตั้งครรภ์อย่างต่อเนื่อง และแพทย์ก็เตือนสมเด็จพระราชินีนาถมารีอาที่ 2 ถึงอันตรายจากการคลอดพระราชบุตรเกือบทุกปี อย่างไรก็ตามพระองค์ไม่สนใจความเสี่ยงที่เป็นตัวการฆ่าแม่ที่เพิ่งเสียชีวิตจากภาวะแทรกซ้อนต่อการแท้งบุตรหลังจากเกิดจำนวนมากของเธอ "ถ้าฉันตาย ฉันก็จะตายที่ของฉัน" สมเด็จพระราชินีนาถมารีอาที่ 2 แห่งโปรตุเกสกล่าวไว้ ในปี พ.ศ. 2396 พระองค์สวรรคตใน ลิสบอน ในขณะที่ให้กำเนิดพระโอรสพระองค์ที่ 11 ของพระองค์ เจ้าชายยูจีน ซึ่งเจ้าชายเองก็สิ้นพระชนม์ตามพระราชมารดาไป

สมเด็จพระราชินีนาถมารีอาที่ 2 แห่งโปรตุเกส พระองค์ทรงเป็นพระราชมารดาที่ดี และเป็นผู้ที่มีจิตใจดี พระองค์มักทำตามความเชื่อมันของพระองค์และพยายามช่วยเหลือประเทศของพระองค์ ภายหลังพระองค์ทรงได้รับการถวายสมัญญานามว่า "มารดาที่ดี"