ในปี พ.ศ. 2533 นายอมเรศ ศิลาอ่อนได้รับการติดต่อจาก มรว.คึกฤทธิ์ ปราโมช ให้รับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงพาณิชย์ ในรัฐบาลพลเอกชาติชาย ชุณหะวัณ ในคณะรัฐมนตรีไทย คณะที่ 45 ในโควต้าที่นั่งของพรรคกิจสังคม แทนนายสุบิน ปิ่นขยัน ซึ่งถูกปรับไปเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ โดยเป็นการดึงผู้บริหารจากภาคเอกชนที่ไม่ใช่นักการเมืองอาชีพมารับตำแหน่งรัฐมนตรี เพื่อปรับภาพลักษณ์รัฐบาลให้ดีขึ้น ผลงานเด่นเป็นการเปลี่ยนแปลงระบบส่งออกจากระบบโควต้ามันสำปะหลังให้เป็นการประมูลบางส่วน และการแก้ไขปัญหาปูนซีเมนต์ขาดแคลนในประเทศ[5]

หลังจากเกิดความวุ่นวายหลายครั้งพลเอกชาติชายตัดสินใจลาออกเมื่อวันที่ 8 ธันวาคม พ.ศ. 2533  เพื่อเปิดทางให้มีการปรับคณะรัฐมนตรี ภายหลังไม่สามารถเจรจากันได้ แต่แล้วในวันรุ่งขึ้น พลเอกชาติชายก็ได้รับการสนับสนุนให้กลับคืนสู่ตำแหน่งเดิม ในการนี้ พลเอกชาติชายตัดสินใจตัดพรรคร่วมรัฐบาลออกไปได้แก่ พรรคกิจสังคม พรรคประชาธิปัตย์ พรรคมวลชน และสหประชาธิปไตย โดยดึงพรรคชาติไทย พรรคเอกภาพ พรรคประชากรไทย พรรคราษฎร และพรรคปวงชนชาวไทย ร่วมกันจัดตั้งรัฐบาล นายอมเรศ ศิลาอ่อน ได้รับแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งเดิมในคณะรัฐมนตรีไทย คณะที่ 46 แม้ว่าเดิมจะมาจากโควต้าที่นั่งของพรรคกิจสังคมก็ตาม[6][7]

หลังจากนั้นไม่นาน ในวันที่ 23 กุมภาพันธ์ 2534 เกิดการรัฐประหาร โดยคณะรักษาความสงบเรียบร้อยแห่งชาติ หรือ รสช. นายอมเรศ ศิลาอ่อน ได้รับแต่งตั้งเป็นคณะกรรมการที่ปรึกษาด้านเศรษฐกิจและการคลัง ในคณะรักษาความสงบเรียบร้อยแห่งชาติ นายอานันท์ ปันยารชุน ขึ้นเป็นนายกรัฐมนตรี และนำบุคคลผู้มีความรู้ความสามารถและมีภาพลักษณ์ที่ดีมาดำรงตำแหน่งรัฐมนตรี รวมทั้งนายอมเรศ ศิลาอ่อน ได้รับมอบหมายให้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงพาณิชย์ ในคณะรัฐมนตรีไทย คณะที่ 47[8] นายอมเรศและคณะรัฐมนตรีร่วมผลักดันกฎหมายสำคัญๆ ออกมาหลายฉบับ อาทิเช่น กฎหมายธุรกิจประกันภัย เป็นต้น แต่ภารกิจหลักของรัฐบาลนี้ คือ การจัดให้มีการเลือกตั้งทั่วไป[9]

ภายหลังการเลือกตั้งในวันที่ 22 มีนาคม พ.ศ. 2535 เสร็จสิ้น รัฐบาลนายอานันท์ ปันยารชุน จึงหมดวาระ แต่เกิดกระแสต่อต้านประท้วงอย่างรุนแรง จากการที่พลเอกสุจินดา คราประยูร ขึ้นดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีนำมาสู่การใช้กำลังปราบปราม ที่เรียกกันว่า ”เหตุการณ์พฤษภาทมิฬ”ภายหลัง พรรคการเมืองเสียงข้างมากสนับสนุน พลอากาศเอกสมบุญ ระหงษ์ ขึ้นดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี แต่นายอาทิตย์ อุไรรัตน์ ประธานสภาผู้แทนราษฎร กลับตัดสินใจเสนอชื่อนายอานันท์ ปันยารชุน ขึ้นทูลเกล้าฯ แทน นายอานันท์จึงจัดตั้งรัฐบาลเฉพาะกิจ เพียง 105 วัน เพื่อจัดการเลือกตั้งใหม่ รัฐมนตรีส่วนใหญ่เคยดำรงตำแหน่งมาก่อนในสมัยแรก รวมทั้งนายอมเรศ ศิลาอ่อนซึ่งได้รับมอบหมายให้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงพาณิชย์ ในคณะรัฐมนตรีไทย คณะที่ 49โดยมีเรื่องสำคัญที่เกิดขึ้นในสมัยนั้น คือ การประกาศ “เขตการค้าเสรีอาเซียน” หรืออาฟตา (ASEAN Free Trade  Area : AFTA)[10]