นายอมเรศ ศิลาอ่อน เริ่มทำงานที่องค์การอาหารและการเกษตรแห่งสหประชาชาติ (Food and Agriculture Organization : FAO) ในฐานะผู้ช่วยเลขานุการ ประมาณ 3-4 เดือน จึงลาออกไปศึกษาต่อต่างประเทศ ณ สหราชอาณาจักร

พ.ศ. 2500 หลังจากจบการศึกษาระดับปริญญาตรีจากสหราชอาณาจักรแล้ว ได้เข้ารับราชการประจำกองธนาธิการ กรมบัญชีกลาง กระทรวงการคลัง

ระหว่าง พ.ศ. 2501-2510 เข้าทำงานกับบริษัท เชลล์แห่งประเทศไทย จำกัด ในตำแหน่งผู้จัดการฝึกหัด ผู้ช่วยผู้จัดการฝ่ายขายภาคเหนือ จากนั้น บริษัทได้ส่งไปทำงานในตำแหน่ง ผู้จัดการภาคฝ่ายขาย บริษัทบริษัทลูซอนเชลล์ ประเทศฟิลิปปินส์ และฝึกงานระยะยาวกับ บริษัท เชลล์ (ออสเตรเลีย) จำกัด ภายหลังจากกลับมาประเทศไทย บริษัทได้เลื่อนตำแหน่งจนถึงตำแหน่งสุดท้ายก่อนลาออก คือ ผู้จัดการฝ่ายส่งเสริมการขายและโฆษณา

ระหว่าง พ.ศ. 2510 - เมษายน พ.ศ. 2533 เข้าทำงานกับบริษัท ค้าวัตถุก่อสร้าง จำกัด ซึ่งเป็นบริษัทในเครือซิเมนต์ไทย ในตำแหน่ง ผู้อำนวยการฝ่ายขาย ต่อมา ได้รับมอบหมายให้แก้ไขปัญหา บริษัท สยามคร้าฟท์ จำกัด ในตำแหน่ง ผู้จัดการใหญ่ จนบริษัทฟื้นกลับมามีกำไร ภายหลัง ได้รับตำแหน่ง ผู้อำนวยการฝ่ายการเงินและวางแผน บริษัท ปูนซิเมนต์ไทย จำกัด และได้รับการปรับตำแหน่งขึ้นมาเรื่อยๆ ตั้งแต่ผู้ช่วยผู้จัดการใหญ่-การตลาด บริษัท ปูนซิเมนต์ไทย จำกัดผู้ช่วยผู้จัดการใหญ่-การเงิน บริษัท ปูนซิเมนต์ไทย จำกัดตำแหน่งสุดท้ายก่อนลาออก คือ ผู้ช่วยผู้จัดการใหญ่อาวุโส บริษัท ปูนซิเมนต์ไทย จำกัด

ระหว่าง พฤษภาคม-สิงหาคม พ.ศ. 2533 รับตำแหน่งประธานกรรมการบริหาร บริษัท เอส แอนด์ พี ซินดิเคท จำกัด (มหาชน) ซึ่งก่อตั้งโดย คุณภัทรา ศิลาอ่อน และพี่น้องตระกูล “ไรวา” ก่อนจะเข้ารับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงพาณิชย์[3][4]