ระหว่างการมีอำนาจเหนือกัมพูชา ผู้นำเขมรแดงฝันจะรื้อฟื้นจักรวรรดิเขมรเมื่อพันปีก่อนโดยการเข้าครอบครองดินแดนบางส่วนของไทยและเวียดนาม หลังจากที่ได้ครองอำนาจใน พ.ศ. 2518 ได้มีการปะทะระหว่างทหารเขมรแดงกับทหารเวียดนาม เมื่อเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2518 ทหารกัมพูชาโจมตีทหารเวียดนามบนเกาะฟู้โกว๊กและเกาะโถเจาและล้ำเขตเข้าไปในจังหวัดตามแนวชายแดนเวียดนาม ในปลายเดือนพฤษภาคม ซึ่งเป็นเวลาเดียวกับที่สหรัฐอเมริกาโจมตีโรงกลั่นน้ำมันที่กำปงโสมทางอากาศและเหตุการณ์มายาเกวซ ทหารเวียดนามได้เข้าโจมตีกัมพูชาที่เกาะปูโลไว ทำให้พล พตและเอียง ซารีต้องไปเยือนฮานอย และได้ลงนามในสนธิสัญญาแสดงถึงความเป็นมิตรของทั้งสองประเทศ เวียดนามยังคงยึดครองเกาะนั้นไว้ในเดือนสิงหาคม และยังมีความขัดแย้งเกี่ยวกับแนวพรมแดนทางตะวันออกเฉียงเหนือ ในระหว่างที่เขมรแดงครองอำนาจในกัมพูชานี้ ชาวเวียดนามจำนวนมากได้อพยพออกจากกัมพูชา

ทางเขมรแดงได้ติดต่อกับเวียดนามเหนือตั้งแต่เดือนมิถุนายน พ.ศ. 2518 เพื่อแก้ไขปัญหาพรมแดนและการยอมรับกัมพูชาในฐานะประเทศเอกราช เนื่องจากพรรคคอมมิวนิสต์เวียดนามถือว่าเขมรแดงเป็นเพียงสาขาหนึ่งของตนและพรรคคอมมิวนิสต์เวียดนามเป็นพรรคคอมมิวนิสต์หนึ่งเดียวในอินโดจีนอย่างไรก็ตาม ฝ่ายเวียดนามไม่สามารถตกลงกับเขมรแดงได้ เพราะเวียดนามไม่ยอมถอนทหารออกจากบริเวณที่เขมรแดงถือว่าล้ำเข้ามาในดินแดนของกัมพูชา และไม่ยอมรับแนวเบรวิเญ่ ที่ใช้แบ่งเขตน่านน้ำของทั้งสองประเทศ แนวนี้กำหนดโดย จูลส์ เบรวิเญ่ ข้าหลวงใหญ่แห่งสหภาพอินโดจีน เมื่อ พ.ศ. 2482 ทั้งที่ แนวร่วมปลดปล่อยแห่งชาติเวียดนามใต้กับสมเด็จพระนโรดม สีหนุได้เคยตกลงกันให้ใช้แนวเบรวิเญ่เป็นแนวพรมแดนระหว่างกันตั้งแต่ พ.ศ. 2509

ความสัมพันธ์ระหว่างเวียดนามและกัมพูชาดีขึ้นใน พ.ศ. 2519 เพราะพล พตมีความกังวลเกี่ยวกับความขัดแย้งภายในพรรค ในเดือนพฤษภาคมมีการส่งตัวแทนไปเจรจาเรื่องความขัดแย้งตามแนวชายแดน แต่การเจรจายุติลงโดยไม่สามารถตกลงกันได้ ความขัดแย้งของทั้งสองประเทศรุนแรงขึ้นอีกในปีเดียวกันนั้นเมื่อทางเวียดนามได้ประกาศรวมชาติอินโดจีน และแสดงให้เห็นถึงความร่วมมือระหว่างเวียดนามกับลาวเพื่อให้เขมรแดงทำตาม เมื่อพล พตขึ้นมาเป็นผู้นำใน พ.ศ. 2520 ความสัมพันธ์กับเวียดนามแย่ลงในเดือนเมษายน พ.ศ. 2520 กองทัพเขมรแดงได้บุกโจมตีหมู่บ้านตินห์เบียว ในจังหวัดอันยางของเวียดนาม เวียดนามโต้ตอบด้วยการส่งเครื่องบินมาทิ้งระเบิดในกัมพูชา เขมรแดงจึงบุกโจมตีจังหวัดท้ายบิ่ญและจังหวัดฮาเตียนเป็นการโต้ตอบในเดือนกันยายน [49]

นอกจากนั้น กองกำลังเขมรแดงยังโจมตีตามแนวชายแดนลาวและโจมตีหมู่บ้านในบริเวณชายแดนไทยด้านจังหวัดปราจีนบุรี (ในขณะนั้น ปัจจุบันคือจังหวัดสระแก้ว) หลายครั้ง วันที่ 28 มกราคม พ.ศ. 2520 มีกลุ่มชาวเขมรข้ามแดนมาปล้นสะดมที่บ้านน้อยป่าไร่ บ้านกกค้อ และบ้านหนองดอ อำเภออรัญประเทศ โดยกองกำลังเขมรเข้าโจมตีบ้านหนองดอก่อน จากนั้นจึงโจมตีบ้านกกค้อที่อยู่ใกล้เคียงกัน ทำให้ที่บ้านหนองดอ มีผู้เสียชีวิต 21 ศพ ที่บ้านกกค้อ มีผู้เสียชีวิต 8 ศพ กองกำลังเขมรที่เข้าโจมตีที่บ้านน้อยป่าไร่ ซึ่งกองกำลังตำรวจตระเวนชายแดนประจำการอยู่ เกิดการปะทะกัน ทำให้ฝ่ายไทยเสียชีวิต 1 ศพคือ จ.ส.ต. ภิรมย์ แก้ววรรณา ในที่สุดกองกำลังฝ่ายเขมรได้ล่าถอยไป[50]วันที่ 2 สิงหาคม พ.ศ. 2520 กองกำลังกัมพูชาข้ามแดนเข้ามาโจมตีที่บ้านสันรอจะงันและบ้านสะแหง อำเภอตาพระยา จังหวัดปราจีนบุรี ทำให้มีการปะทะกับตำรวจตระเวนชายแดนและทหารไทย โดย พ.อ. ประจักษ์ สว่างจิตรเป็นผู้นำทหารไทยในการผลักดันกองกำลังกัมพูชาออกไป[50]

ในเวลาใกล้เคียงกัน หมู่บ้านตามแนวชายแดนในเวียดนามถูกโจมตี ทำให้เวียดนามหันมาโจมตีทางอากาศต่อกัมพูชาเป็นการสั่งสอน ในเดือนกันยายน ชาวตามแนวชายแดนเสียชีวิต 1,000 คน ทำให้ในเดือนต่อมา เวียดนามนำทหาร 20,000 นายเข้ามาต่อต้านการโจมตีของเขมรแดง ความสัมพันธ์ระหว่างผู้นำเขมรแดงกับเวียดนามเลวร้ายลง เพราะเขมรแดงต้องการทำสงคราม และจีนน่าจะอยู่ฝ่ายเขมรแดงระหว่างความขัดแย้งนี้ในขณะเดียวกันก็เกิดความขัดแย้งภายในพรรคคอมมิวนิสต์กัมพูชา ซึ่งเวียดนามได้ตกลงใจในช่วงต้น พ.ศ. 2521 ที่จะสนับสนุนฝ่ายต่อต้านพล พต ในที่สุด ได้เกิดการลุกฮือนำโดยโส พิมในภาคตะวันออกในเดือนพฤษภาคม ในระหว่างเวลาดังกล่าว สถานีวิทยุพนมเปญได้ประกาศปลุกระดมให้ชาวกัมพูชาลุกขึ้นต่อสู้กับเวียดนาม โดยกล่าวว่าถ้าทหารกัมพูชา 1 คน ฆ่าชาวเวียดนามได้ 30 คน ทหารกัมพูชาที่มีอยู่ราว 2 ล้านคน จะเพียงพอในการฆ่าชาวเวียดนาม 50 ล้านคน และเพียงพอในการยึดดินดอนสามเหลี่ยมปากแม่น้ำโขงกลับมาเป็นของกัมพูชา หลังการลุกฮือของโส พิมไม่สำเร็จ ทำให้เกิดการสังหารหมู่ชาวเวียดนามในภาคตะวันออกตามมา ในเดือนพฤศจิกายน วอน เว็ตได้ก่อรัฐประหารแต่ไม่สำเร็จ ทำให้มีทั้งชาวกัมพูชาและชาวเวียดนามจำนวนมากลี้ภัยเข้าไปยังเวียดนาม

ในวันที่ 3 ธันวาคม พ.ศ. 2521 วิทยุฮานอยได้ประกาศการจัดตั้งแนวร่วมสามัคคีประชาชาติกู้ชาติกัมพูชา ซึ่งเป็นกลุ่มผสมระหว่างพวกที่นิยมและไม่นิยมคอมมิวนิสต์ที่ไปลี้ภัยในเวียดนาม และต้องการโค่นล้มระบอบของพล พตโดยมีเวียดนามหนุนหลัง เวียดนามเริ่มบุกรุกเข้ามาในกัมพูชาเมื่อ 22 ธันวาคม พ.ศ. 2521 และใช้เวลาไม่นานก็สามารถยึดพนมเปญได้ในวันที่ 7 มกราคม พ.ศ. 2522 พล พตและกองกำลังเขมรแดงหลบหนีมายังแนวชายแดนไทยในเขตป่าเขาเพื่อฟื้นฟูกองกำลังขึ้นใหม่ ส่วนแนวร่วมที่เวียดนามหนุนหลังได้จัดตั้งสาธารณรัฐประชาชนกัมพูชาเพื่อฟื้นฟูประเทศในด้านต่าง ๆ ต่อไป