เจิมศักดิ์ ปิ่นทอง เคยได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภา (ส.ว.) กรุงเทพมหานคร เมื่อปี พ.ศ. 2543 ถึง พ.ศ. 2549 โดยได้รับการเลือกตั้งจากการเลือกตั้งสมาชิกวุฒิสภาครั้งแรกของไทย ในวันที่ 4 มีนาคม พ.ศ. 2543 ตามรัฐธรรมนูญ พ.ศ. 2540 ซึ่ง รศ.ดร.เจิมศักดิ์ได้เบอร์ 144 และได้คะแนนไปทั้งหมด 196,897 ถือเป็นลำดับที่ 3 ของกรุงเทพมหานคร[2] และก่อนหน้านั้นก็ได้รับเลือกให้เป็นสมาชิกสภาร่างรัฐธรรมนูญ พ.ศ. 2539 และเป็นหนึ่งในผู้ร่วมการขับไล่ ทักษิณ ชินวัตร ให้ลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีด้วย ได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกสภาร่างรัฐธรรมนูญ พ.ศ. 2550 ซึ่งในการร่างรัฐธรรมนูญครั้งนี้ มีประเด็นของการเรียกร้องให้มีการบรรจุพุทธศาสนาให้เป็นศาสนาประจำชาติไว้ในรัฐธรรมนูญด้วย ซึ่ง รศ.ดร.เจิมศักดิ์ ไม่เห็นด้วยกับประเด็นนี้ เพราะเกรงว่าจะก่อให้เกิดความแตกแยกกับศาสนาอื่น จึงตกเป็นเป้าโจมตีของกลุ่มผู้เรียกร้อง และเคยได้รับการแต่งตั้งให้เป็น กรรมการและโฆษกประจำคณะกรรมการบริษัท ท่าอากาศยานไทย จำกัด (มหาชน) (ทอท.) ด้วย

ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2551 รศ.ดร.เจิมศักดิ์ ออกมาเปิดเผยถูกถอดรายการ "มุมมองของเจิมศักดิ์" ที่เคยจัดอยู่ในวิทยุคลื่น 105 F.M.MHz วิสดอมเรดิโอ ในช่วงเช้าวันธรรมดา โดยผู้บริหารบอกให้มีการเปลี่ยนแปลงผังรายการ ซึ่ง รศ.ดร.เจิมศักดิ์ บอกว่า เป็นคำขู่จากนายจักรภพ เพ็ญแข รัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี[3]

14 พฤษภาคม 2557 จากวิกฤตการณ์การเมืองไทย พ.ศ. 2556–2557 ศาลอาญาอนุมัติหมายจับแกนนำ กปปส. รวม 43 คน ผู้ต้องหาคดีกบฏ และความผิดอื่น รวม 8 ข้อหา เพื่อติดตามตัวมาดำเนินกระบวนการตามกฎหมาย ดร.เจิมศักดิ์ เป็นผู้ต้องหาหมายเลขที่ 25[4] [5]