ผลทางสรีรภาพ

เทสโทสเตอโรนเป็นลิแกนด์ซึ่งมีสัมพรรคภาพสูงเมื่อเชื่อมกับหน่วยรับแอโดรเจนในนิวเคลียส (nuclear androgen receptor, AR) รวมทั้งเป็นตัวทำการ (agonist) ของหน่วยรับด้วยอนึ่ง เทสโทสเตอโรนยังจับกับหน่วยรับแอนโดรเจนที่เยื่อหุ้มเซลล์ (membrane androgen receptor, mARs) เช่น GPRC6A และ ZIP9 แล้วเริ่มสภาพกัมมันต์ของ mARs เหล่านั้นนอกจากนั้น เทสโทสเตอโรนยังเพิ่มฤทธิ์ได้เมื่อแปลงโดยอาศัยเอนไซม์ 5α-reductase กลายเป็นแอนโดรเจนที่มีฤทธิ์แรงกว่าคือ DHT ภายในเนื้อเยื่อที่ "ให้ลักษณะชาย" (คือที่แสดงออก 5α-reductase) เช่น ต่อมลูกหมาก ถุงพักน้ำอสุจิ (seminal vesicle) ผิวหนัง และปุ่มรากผมเมื่อเทียบกับเทสโทสเตอโรน สาร AAS สังเคราะห์อื่น ๆ โดยมาก (รวมทั้ง DHT) จะไม่มีการเพิ่มฤทธิ์เช่นนี้โดยเท่ากันหรือโดยประการทั้งปวง ซึ่งเป็นเหตุให้สารเหล่านี้มีผลสร้างกล้ามเนื้อและให้บุรุษภาพที่ไม่เหมือนกัน[68]

นอกจาก DHT แล้ว เทสโทสเตอโรนยังเปลี่ยนเป็นเอสโทรเจนที่อัตราประมาณ 0.3% โดยอาศัยเอนไซม์อะโรมาเทส[69]ซึ่งเกิดภายในเนื้อเยื่อหลายอย่างโดยเฉพาะเนื้อเยื่อไขมัน (adipose tissue) ตับ และสมอง แต่โดยหลักก็ที่เนื้อเยื่อไขมัน[69]

หลังจากเทสโทสเตอโรนได้แปลงเป็น DHT แล้ว ก็จะสร้างและสลายเป็น 3α-androstanediol (3α-diol) ซึ่งเป็นสเตอรอยด์ประสาทและ positive allosteric modulator ของ GABAA receptor ที่มีกำลัง, และเป็น 3β-androstanediol ซึ่งเป็นตัวทำการที่มีกำลังและมีบุริมสิทธิ (preferential) กับ Estrogen receptor beta (ERβ)[70]เมแทบอไลต์เหล่านี้รวมทั้ง estradiol อาจมีบทบาทที่เป็นผลของเทสโทสเตอโรนในสมอง รวมทั้งแก้ซึมเศร้า แก้วิตกกังวล คลายเครียด ทำให้มีความสุข และให้มีแรงจูงใจทางเพศ[70]

ผลต่อร่างกายและสมอง

หน่วยรับแอนโดรเจน (AR) แสดงออกในอวัยวะต่าง ๆ ทั่วร่างกายรวมทั้งองคชาต อัณฑะ หลอดเก็บอสุจิ (epididymis) ต่อมลูกหมาก ถุงพักน้ำอสุจิ ไขมัน ผิวหนัง กระดูก ไขกระดูก กล้ามเนื้อ กล่องเสียง หัวใจ ตับ ไต ต่อมใต้สมอง ไฮโปทาลามัส และสมองส่วนต่าง ๆ[71][72]ผ่านการก่อกัมมันต์ของ AR (รวมทั้ง mAR) เทสโทสเตอโรนจึงมีผลมากมายรวมทั้ง[71][73]

• โปรโหมตการเติบโต การทำงาน และการบำรุงรักษาต่อมลูกหมาก ถุงพักน้ำอสุจิ และองคชาต ทั้งในช่วงวัยเจริญพันธุ์และหลังจากนั้น
• โปรโหมตการเติบโตและการบำรุงรักษากล้ามเนื้อ โดยเฉพาะส่วนบนของร่างกาย
• ทำให้ไขมันสะสมใต้ผิวหนังในรูปแบบของชายและลดไขมันร่างกายโดยทั่วไป
• ระงับพัฒนาการของเต้านมที่มีเหตุจากเอสโทรเจน แต่ก็ยังอาจมีภาวะเต้านมโตในชายผ่านการแปลงเป็น estradiol มากเกินเมื่อระดับเทสโทสเตอโรนสูง
• บำรุงรักษาผิวหนังให้แข็งแรงสมบูรณ์ มีผิวพรรณดี ได้ความชุ่มชื้น และลดการแก่ตัวของผิวหนัง แต่ก็อาจทำให้ผิวมัน มีสิว หรือเกิดผิวหนังอักเสบที่ผิวมัน[upper-alpha 1]
• โปรโหมตการงอกของขนใบหน้าและขนตัว แต่ก็เป็นเหตุให้หัวล้านหรือขนตัวและหน้าดก (hirsutism)
• ช่วยให้กระดูกเจริญเติบโตและทำให้กระดูกไหล่ผายออกในช่วงวัยเจริญพันธุ์
• ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนในตับ เช่น การผลิต sex hormone-binding globulin (SHBG) และโปรตีนมากมายอื่น ๆ
• เพิ่มการผลิต erythropoietin ในไต และดังนั้น เป็นการกระตุ้นการผลิตเม็ดเลือดแดงในไขกระดูกและเพิ่มระดับฮีมาโทคริต
• สร้างการป้อนกลับเชิงลบกลับไปยังแกนไฮโปทาลามัส-พิทูอิทารี-อะดรีนัลโดยระงับการหลั่งฮอร์โมนกลุ่ม gonadotropin รวมทั้ง follicle-stimulating hormone (FSH) และ luteinizing hormone (LH) จากต่อมใต้สมอง ดังนั้น จึงระงับการผลิตฮอร์โมนทางเพศจากต่อมบ่งเพศ ระงับการสร้างสเปิร์ม และระงับภาวะเจริญพันธุ์ (fertility)
• ควบคุมระบบปรับขนาดหลอดเลือด (vasomotor system) และอุณหภูมิร่างกายผ่านไฮโปทาลามัส และดังนั้น จึงป้องกันภาวะร้อนจัด (hot flash) เนื่องจากฮอร์โมน
• ควบคุมการทำงานของสมอง ซึ่งมีผลต่ออารมณ์ ความหงุดหงิด/ความดุ กิจกรรมทางเพศ รวมทั้งระบบประชานและความจำ
• เพิ่มความต้องการทางเพศและการทำงานขององคชาต รวมทั้งการแข็งเองขององคชาตและฝันเปียก
• เพิ่มความเสี่ยงการเจริญเกินของต่อมลูกหมาก (BPH) และมะเร็งต่อมลูกหมาก รวมทั้งเร่งการลุกลามของมะเร็งต่อมลูกหมาก
• ลดการเจริญเติบโตของเต้านมและลดความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านม

เมแทบอลิซึมและการกำจัดออก

เทสโทสเตอโรนที่ทานจะไม่มีฤทธิ์ยกเว้นมีขนาดสูงมาก เพราะดูดซึมได้ไม่ดีและเกิดเมแทบอลิซึมรอบแรก (first-pass metabolism) ในตับในระดับสูง[66]อนึ่ง แอนโดรเจนที่เป็นสเตอรอยด์รวมทั้งเทสโทสเตอโรนเป็นพิษต่อตับ และดังนั้น การทานยาเทสโทสเตอโรนในขนาดสูงอาจเป็นอันตรายต่อตับเนื่องจากมีระดับในตับสูงกว่าที่มีตามธรรมชาติ[74]แทนที่จะทาน เทสโทสเตอโรนสามารถให้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหารในรูปแบบเป็นเจลและครีมทา เป็นยาแปะ เป็นเม็ดยาอมที่แก้ม และยาฝังใต้ผิวหนัง[66][75]นอกจากนั้น มันยังสามารถให้ผ่านการฉีดยาในกล้ามเนื้อที่ออกฤทธิ์ได้นาน (depot intramuscular injection) ในรูปแบบของเอสเทอร์ที่ต้องผ่านเมแทบอลิซึมในร่างกายเพื่อออกฤทธิ์ (ester prodrug) เช่น testosterone cypionate, testosterone enanthate และ testosterone propionate รวมทั้ง testosterone undecanoate ซึ่งมีฤทธิ์นานเป็นพิเศษ[66]ส่วน testosterone buciclate มีฤทธิ์นานยิ่งกว่าแบบอื่น ๆ แต่ก็ยังไม่ได้อนุมัติให้ใช้เป็นยา[66]

แม้เทสโทสเตอโรนจะไม่ให้ใช้ทาน แต่ testosterone undecanoate ซึ่งเป็นเอสเทอร์แบบหนึ่งก็ได้อนุมัติให้เป็นยาทาน[66]เนื่องจากมีคุณลักษณะทางเคมีพิเศษเพราะมีโซ่เอสเทอร์ที่ยาวมาก จึงทำให้ testosterone undecanoate รอดผ่านเมแทบอลิซึมของตับรอบแรกได้เป็นบางส่วน แล้วดูดซึมเข้าทางเดินอาหารเข้าไปยังระบบน้ำเหลืองโดยตรง และต่อจากนั้น ระบบไหลเวียน[66]ในบรรดา testosterone undecanoate ที่เข้าไปถึงระบบไหลเวียน 90-100% จะขนส่งไปทางระบบน้ำเหลือง[76]เอสเทอร์แบบนี้ไม่เป็นพิษต่อตับในขนาดที่ใช้[66]แต่ก็มีเมแทบอลิซึมและการกำจัดออกที่ไม่แน่นอน ดังนั้น จึงต้องทาน 2-4 ครั้งต่อวันพร้อมอาหาร[66]

นอกจาก testosterone undecanoate การใช้เทสโทสเตอโรนร่วมกับยากลุ่ม 5α-reductase inhibitor เช่น dutasteride สามารถทำให้เทสโทสเตอโรนมีฤทธิ์เมื่อทานเป็นแคปซูลบรรจุยาละลายในน้ำมัน[77]เพราะลดเมแทบอลิซึมรอบแรกของเทสโทสเตอโรนในตับ[77]

การดูดซึม

สภาพพร้อมใช้ทางชีวภาพ (bioavailability) ทางปากของเทสโทสเตอโรนต่ำจนเรียกว่าไม่มีเลยก็ได้[73][78]ส่วนของ testosterone undecanoate ทางปากอยู่ที่ 3-7%[76][79]เจลเทสโทสเตอโรนสำหรับทามีสภาพพร้อมใช้ทางชีวภาพที่ 10% เมื่อทาที่บริเวณผิวหนังที่แนะนำรวมทั้งท้อง แขน ไหล่ และต้นขา[80]สภาพพร้อมใช้ทางชีวภาพของยาฝังเรียกได้ว่าอยู่ที่ 100%[81]ส่วนสภาพพร้อมใช้ทางชีวภาพของยาฉีดในกล้ามเนื้อทั่วไปเกือบถึง 95%[82]

การกระจายตัว

เมื่ออยู่ในระบบไหลเวียน 97.0-99.5% ของเทสโทสเตอโรนจะจับอยู่กับโปรตีนพลาสมาโดยจะจับกับ SHBG อย่างแน่น และจับกับ albumin อย่างอ่อน ๆ และมี 0.5-3.0% ที่เป็นอิสระ (free testosterone)[2][2]

ในบรรดาที่อยู่ในระบบไหลเวียน 30-44% จับอยู่กับ SHBG และ 54-68% จับกับ albumin[2]ที่จับอยู่กับ albumin จะเรียกว่า เทสโทสเตอโรนพร้อมใช้ทางชีวภาพ (bioavailable testosterone)[2]คือไม่เหมือนกันเทสโทสเตอโรนที่จับอยู่กับ SHBG เทสโทสเตอโรนพร้อมใช้ทางชีวภาพจะจับอยู่กับโปรตีนพลาสมาอย่างอ่อน ๆ จึงมีฤทธิ์ทางชีวภาพคล้ายกับเทสโทสเตอโรนอิสระในระดับหนึ่ง[2]

เมื่อเรียกรวม ๆ กัน (คือ free, bioavailable, และ SHBG-bound) เทสโทสเตอโรนที่อยู่ในระบบไหลเวียนทั้งหมดเรียกจะเรียกว่า total testosterone[2]

เมแทบอลิซึม

เทสโทสเตอโรนจะสลายในตับโดยหลักด้วยกระบวนการรีดักชันอาศัยเอนไซม์ 5α-reductase และ 5β-reductase และกระบวนการจับคู่ (conjugation) ผ่านการถ่ายโอนกรดกลูคูรอนิก (glucuronidation) และซัลเฟต (sulfation)[2][65][84]เมทาบอไลต์หลัก ๆ ในปัสสาวะของเทสโทสเตอโรนก็คือ androsterone glucuronide และ etiocholanolone glucuronide[2][65][84][85]

ครึ่งอายุในการกำจัด (elimination half-life) ของเทสโทสเตอโรนจะต่าง ๆ กัน ขึ้นอยู่กับการให้ยาและสูตรยา[73]testosterone undecanoate ที่ใช้ทานเป็นแคปซูลน้ำมันมีครึ่งอายุ (terminal half-life) ที่ 1.6 ชม.[71]เพราะมีครึ่งอายุสั้นมาก จึงต้องทานวันละ 2-4 ครั้ง[71]ส่วนการให้เทสโทสเตอโรนแบบอื่น ๆ รวมทั้งเจลและยาน้ำที่ใช้ทา ยาแปะ และยาเม็ดสำหรับอม จะมีผลที่ยาวนานกว่าและสามารถให้บ่อยน้อยกว่าขึ้นอยู่กับรูปแบบและสูตร เช่น วันละครั้ง วันละสองครั้ง หรือทุก ๆ สองวัน[73][71]

สำหรับเทสโทสเตอโรนที่ไม่ใช่เอสเทอร์และให้โดยฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ครึ่งอายุจะสั้นมากโดยอยู่ที่ประมาณ 10 นาที เทียบกับของเอสเทอร์ที่ให้โดยฉีดเหมือนกันซึ่งมีครึ่งอายุยาวนานกว่ามาก[73][71]เมื่อให้ในรูปแบบละลายน้ำมัน ครึ่งชีวิตอยู่ที่ 0.8 วันสำหรับ testosterone propionate, 4.5 วันสำหรับ testosterone enanthate, 20.9 วัน (ในน้ำมันเมล็ดชา), 33.9 วัน (ในน้ำมันละหุ่ง) สำหรับ testosterone undecanoate, และ 29.5 วันสำหรับ testosterone buciclate[73][71]แม้ค่าวัดอย่างแม่นยำจะไม่มีสำหรับ testosterone cypionate ที่ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ เมแทบอลิซึมและการกำจัดของมันเชื่อว่า เหมือนกับ testosterone enanthate โดยมีรูปแบบการปล่อยเข้าสู่ร่างกายที่คล้ายกันมาก[59][71]

เนื่องจากมีครึ่งชีวิตต่าง ๆ กัน เอสเทอร์ของเทสโทสเตอโรนที่ฉีดเข้ากล้ามเนื้อจึงให้บ่อยไม่เท่ากัน[86]testosterone propionate จะฉีด 2-3 ครั้งต่ออาทิตย์, testosterone enanthate และ testosterone cypionate จะฉีดหนึ่งครั้งทุก ๆ 2-4 สัปดาห์, testosterone undecanoate และ testosterone buciclate ฉีดทุก ๆ 10-14 สัปดาห์[86]เพราะมีฤทธิ์ไม่นาน testosterone propionate ปัจจุบันจึงไม่ค่อยได้ใช้ และ testosterone undecanoate ก็เป็นเอสเทอร์ที่นิยมสำหรับฉีดเข้ากล้ามเนื้อ[73][71]testosterone undecanoate และ testosterone buciclate อาจใช้ฉีดเข้ากล้ามเนื้อเพียงแค่ 4 ครั้งต่อปี[73][71]

ส่วนยาที่ฝังใต้ผิวหนังมีครึ่งชีวิต (absorption half-life) ที่ 2.5 เดือน[73]และปกติจะต้องฝังใหม่ทุก ๆ 4-5 เดือน[87]

การกำจัด

เทสโทสเตอโรนและเมทาบอไลต์ของมันจะกำจัดออกทางปัสสาวะ[88]โดยขับออกเป็น androsterone glucuronide และ etiocholanolone glucuronide เป็นหลัก[85]แต่ก็ขับออกในรูปแบบอื่น ๆ ด้วยรวมทั้ง testosterone glucuronide (1%), testosterone sulfate (0.03%), และ androstanediol glucuronides[85][89]เทสโทสเตอโรนที่ไม่ได้เปลี่ยนสภาพมีน้อยมากในปัสสาวะ (น้อยกว่า 0.01%)[88][89]