เรซิเดนต์อีวิล 6 ช่วยให้ผู้เล่นสามารถเลือกระหว่างสี่สถานการณ์ที่มีเนื้อเรื่องที่เชื่อมต่อกันโดยมีศูนย์กลางอยู่ที่เจ้าหน้าที่กองปฏิบัติการเฝ้าระวังความมั่นคง (DSO) ลีออน เอส. เคนเนดี, หัวหน้าหน่วยต่อต้านการก่อการร้ายด้วยอาวุธชีวภาพ (BSAA) คริส เรดฟีลด์, ทหารรับจ้าง เจค มุลเลอร์ และสายลับ เอดา วอง[5] ในสถานการณ์ลีออน, คริส และเจค ผู้เล่นมีตัวเลือกในการควบคุมพวกเขาหรือคู่หูตามลำดับ ได้แก่ เจ้าหน้าที่หน่วยสืบราชการลับของสหรัฐ เฮเลนา ฮาเปอร์, พลซุ่มยิงของหน่วยต่อต้านการก่อการร้ายด้วยอาวุธชีวภาพ เพียร์ส นีวานส์ และเจ้าหน้าที่กองปฏิบัติการเฝ้าระวังความมั่นคง เชอร์รี เบอร์กิน ตัวละครที่ผู้เล่นไม่ได้เลือกจะถูกควบคุมโดยปัญญาประดิษฐ์ (AI) หรือผู้เล่นคนอื่นผ่านทางผู้เล่นหลายคนในท้องถิ่นหรือออนไลน์ ส่วนสถานการณ์ของเอดาสามารถเล่นได้โดยมีหรือไม่มีคู่หู และผู้เล่นคนที่สองที่เข้าร่วมจะควบคุมเจ้าหน้าที่ตัวละครที่ไม่ใช่แบบบัญญัติ นอกจากนี้ แต่ละสถานการณ์ยังมีสไตล์การเล่นที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น ตัวละครของผู้เล่นบางตัวมีความเสี่ยงต่อการถูกโจมตีมากกว่า ในขณะที่ตัวละครอื่น ๆ มีความยืดหยุ่นมากกว่า[6] ตัวละครกลางแต่ละตัวมีความสามารถเฉพาะตัว ซึ่งแตกต่างกันไปตามระยะเวลาบรรจุกระสุนที่เพิ่มขึ้นและการแบกกระสุนมากกว่า[5] เรซิเดนต์อีวิล 6 นำเสนอกลไกการเล่นเกมแบบใหม่ เช่น ม้วนไปในทิศทางใดก็ได้ รวมถึงวิ่งไปในขณะที่ยิงและไถล[7] เกมนี้ยังมีโหมดผู้เล่นสี่คนร่วมมือกัน[8] เมื่อเล่นในโหมดผู้เล่นเดี่ยว ผู้เล่นสามารถอนุญาตให้ผู้เล่นอื่นเข้าร่วมออนไลน์ได้ตลอดเวลา[9] ในขณะที่ดำเนินการบางอย่าง ควิกไทม์อีเวนต์อาจเกิดขึ้น ซึ่งผู้เล่นจะต้องปฏิบัติตามคำแนะนำบนหน้าจอโดยการกดปุ่ม หรือจอยสติกภายในระยะเวลาที่จำกัด[6]

คุณลักษณะใหม่มาในรูปแบบของยาเม็ด ผู้เล่นอาจใช้เพื่อฟื้นฟูสุขภาพ และสามารถผลิตได้มากขึ้นโดยการผสมสมุนไพร[5] หากผู้เล่นคนใดคนหนึ่งพลังชีวิตไม่เพียงพอ ผู้เล่นคนนั้นจะมีช่วงเวลาสั้น ๆ ในการพยายามป้องกันตัวเองในขณะที่พันธมิตรพยายามที่จะชุบชีวิต หากผู้เล่นที่ไม่ใช่ปัญญาประดิษฐ์ถูกฆ่า การเล่นเกมจะกลับมาเล่นต่อที่เช็กพอยต์สุดท้าย เกมดังกล่าวมีศัตรูหลักหลายตัวรวมถึงซอมบี และจาโวที่เพิ่งเปิดตัว ซึ่งแตกต่างจากซอมบี จาโวสามารถโต้ตอบซึ่งกันและกันเพื่อวางแผนโจมตี, ใช้อาวุธ และรักษาตัวเองได้[10] นอกจากนี้ จาโวบางตัวยังอ่อนแอต่อการกลายพันธุ์ต่าง ๆ ที่เพิ่มความกล้าหาญในการต่อสู้ ประเภทของการกลายพันธุ์บางครั้งขึ้นอยู่กับตำแหน่งของการบาดเจ็บ ซึ่งการกลายพันธุ์ภายในเกมมีทั้งหมด 15 แบบ[11] ศัตรูบางตัวจะดรอปคะแนนทักษะเมื่อถูกสังหาร ซึ่งสามารถหยิบขึ้นมาและใช้ในการอัพเกรดได้ เช่น ประสิทธิภาพของอาวุธที่เพิ่มขึ้นหรือกระสุนที่ลดลง การต่อสู้นี้มีคุณลักษณะ "โลนวูล์ฟ" ซึ่งช่วยให้ผู้เล่นสามารถลบตัวละครคู่หูปัญญาประดิษฐ์ของตนได้[12] ผู้เล่นสามารถติดตั้งการอัปเกรดเหล่านี้ได้สามแบบซึ่งใช้ได้กับทุกการต่อสู้[13] เกมนี้ยังมีแถบความแข็งแกร่ง ซึ่งจะหมดลงเมื่อผู้เล่นทำการโจมตีระยะประชิด หรือใช้ "ควิกชอต" — ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยิงซอมบีด้วยการยิงหัวในทันที[14] ทั้งนี้ เรซิเดนต์อีวิล 6 มีความยาวเป็นสองเท่าของเรซิเดนต์อีวิล 5[15]

เกมนี้มีสองโหมดใหม่ โหมด "เมอซีเนรี" เกี่ยวข้องกับผู้เล่นที่ต้องต่อสู้เพื่อเอาชีวิตรอดจากฝูงศัตรู[16] ในเวอร์ชันพีซี โหมดเมอซีเนรีมีโหมดย่อยพิเศษที่ชื่อ "โนเมอร์ซี" ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเลือกตัวละครจาก เลฟต์โฟร์เดด 2 ที่ต่อสู้กับศัตรูจำนวน 300 ตัวโดยจับเวลา[17] ส่วนโหมด "เอเจนต์ฮันต์" ช่วยให้ผู้เล่นสามารถควบคุมศัตรูแบบสุ่มในเซสชันออนไลน์ของผู้อื่นได้ อย่างไรก็ตาม จะปลดล็อกหลังจากผู้เล่นเคลียร์การต่อสู้หลักทั้งสามแล้วเท่านั้น ยิ่งผู้เล่นอยู่ในเซสชันออนไลน์อื่นนานเท่าใด พวกเขาก็จะได้รับคะแนนมากขึ้นเท่านั้น[18]