ค.ศ. 2192 มนุษย์ต่างดาว "กามิลัส" (ชื่อเรียกเต็มคือ จักรวรรดิอันยิ่งใหญ่แห่งกามิลัส (Great Empire of Gamilus) เดิมทางมาถึงระบบสุริยะและเข้าโจมตีโลก[5]โดยบังคับให้ชาวโลกเลือกระหว่างยอมตกเป็นทาสหรือสูญพันธุ์[6]มนุษย์เลือกที่จะต่อต้านจึงถูกระดมยิงด้วยระเบิดอุกกาบาต (Meteor bomb) ซึ่งบรรจุกัมมันตภาพรังสี จนเป็นเหตุให้ผิวโลกมีแต่ผืนดินแห้งแล้ง มนุษย์ต้องอพยพลงไปอยู่ใต้ดิน[6] กองกำลังพิทักษ์โลก (Earth Defence Force) คือหน่วยงานที่ต่อกรกับกามิลัสแต่สู้ไม่ได้[6] จึงมีโครงการนำเรือประจัญบานยามาโตะที่ถูกยิงจมในสงครามโลกครั้งที่สองมาดัดแปลงใช้เป็นยานอวกาศเพื่อการอพยพ[ต้องการอ้างอิง] แต่หลังจากได้รับแบบแปลนเครื่องยนต์และข้อความจากสตาชาร์ แห่งดาวอิสแกนดา ยามาโตะจึงถูกดัดแปลงใหม่เพื่อภารกิจค้นหาดาวอิสแกนดาเพื่อนำเครื่องกำจัดรังสี[7] ดาวอิสแกนดาอยู่ในเมฆแมเจลแลนใหญ่[8][9]ห่างจากระบบสุริยะ 148,000 ปีแสง[6][7] และยามาโตะมีเวลาปฏิบัติภารกิจเพียง 364 วันก่อนที่มนุษยชาติจะสูญพันธุ์เนื่องจากกัมมันตภาพรังสี[7] ยามาโตะเริ่มออกเดินทางในวันที่ 9 ตุลาตม ค.ศ. 2199[10] (ตรงกับศักราชเดสเลอร์ที่ 103 (ศักราชสมมติในเรื่อง) [11])

ทางฝ่ายกามิลัส มีผู้นำสูงสุดชื่อ เดสเลอร์[8] วางฐานปฏิบัติการหน้าไว้ที่ดาวพลูโต[8] ในวันออกเดินทางของยามาโตะ กามิลัสใช้ยามาโตะเป็นเป้าทดสอบอาวุธใหม่ มิซซายขนาดยักษ์ (Super Large Missile) [8]แต่ล้มเหลว ยามาโตะทำการทดลองวาร์ปครั้งแรกในประวัติศาสตร์มนุษยชาติ[12] และประสบความสำเร็จในการเดินทางจากดวงจันทร์ถึงดาวอังคารได้ใน 1 วินาที[12] หลักจากการต่อสู้จนสามารถกวาดล้างกองกำลังปฏิบัติการหน้าของข้าศึกได้แล้ว[13] ยามาโตะสามารถเดินทางออกนอกระบบสุริยะได้เป็นครั้งแรกในประวัติศาสตร์มนุษยชาติ[14]