การเลือกเวกเตอร์ไวรัสเพื่อส่งยีนเข้าในเซลล์มีปัญหาหลายอย่างมีเวกเตอร์ไวรัสจำกัดชนิดที่ใช้เพื่อรักษาได้ซึ่งก็ล้วนอาจทำให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันถ้าเห็นว่ามันเป็นสิ่งแปลกปลอม[29][30]

เมื่อใช้แล้ว เวกเตอร์ไวรัสนี้ก็จะไม่สามารถใช้กับบุคคลนั้นได้อีกเพราะร่างกายรู้จักมันแล้วเช่น ถ้าวัคซีนหรือยีนบำบัดหนึ่งล้มเหลวในการทดลองทางคลินิก ไวรัสนี้จะไม่สามารถใช้สำหรับบุคคลนั้นอีกเพื่อเป็นวัคซีนหรือยีนบำบัดอย่างอื่นในอนาคตอนึ่ง บุคคลอาจมีภูมิคุ้มกันต่อต้านไวรัสนั้นก่อนแล้วทำให้การรักษาไม่ได้ผล[29][31]

แม้อาจแก้ปัญหาภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ก่อนเมื่อใช้เวกเตอร์ไวรัสเป็นวัคซีนโดย priming ด้วยวัคซีนดีเอ็นเอที่ไม่ใช่ไวรัส แต่วิธีนี้ก็มีค่าใช้จ่ายเพิ่มขึ้นซึ่งเป็นอุปสรรคในการแจกจำหน่ายวัคซีน[32]ภูมิคุ้มกันที่มีอยู่แล้วอาจแก้โดยเพิ่มขนาดวัคซีนหรือเปลี่ยนช่องทางการให้วัคซีน[33]จุดด้อยของเวกเตอร์ไวรัสบางอย่าง (เช่น เป็นพิษต่อยีน และแสดงออกยีนลูกผสมน้อย) อาจแก้ได้ด้วยการใช้เวกเตอร์ลูกผสม