สหรัฐอเมริกาซื้อฟลอริดาจากสเปนตามข้อตกลงในสนธิสัญญาแอดัมส์-โอนิสและเป็นเจ้าของในปี ค.ศ. 1821 ในปี ค.ศ. 1832 เซมินโอเลก็ถูกเรียกมาประชุมที่เพนส์แลนดิง (Payne's Landing) บนฝั่งแม่น้ำโอคลาวาฮา (Ocklawaha River) ข้อตกลงในสนธิสัญญาระบุให้เซมินโอเลย้ายถิ่นฐานไปทางตะวันตกในเขตสงวนที่เป็นของเผ่ามัสคีกี (ครีค) และไปรวมเป็นส่วนหนึ่งของเผ่านั้น แต่มัสคีกี (ครีค) ถือว่าชาวอินเดียนเซมินโอเลผู้ที่เดิมมีรากฐานมาจากชาวอินเดียนครีคด้วยกันเอง เป็นผู้ทรยศ (deserter) เพราะการที่เซมินโอเลแยกตัวไปเป็นอิสระจากมัสคีกี (ครีค) ก่อนหน้านั้น ชาวอินเดียนเซมินโอเลเองก็ไม่อยากจะย้ายไปทางตะวันตกเพราะเชื่อว่าถ้าไปแล้วก็คงจะต้องพบกับความตายที่จะเกิดขึ้นโดยน้ำมือของกลุ่มมัสคีกี (ครีค) กลุ่มหลัก คณะหัวหน้าเผ่าเจ็ดคนของเซมินโอเลผู้มีหน้าที่เดินทางไปสำรวจเขตสงวนไม่ได้ออกจากฟลอริดาจนกระทั่งเดือนตุลาคม ค.ศ. 1832 หลังจากไปดูลาดเลาอยู่เป็นเวลาหลายเดือน และไปทำการพบปะกับชาวครีคอินเดียนผู้ตั้งถิ่นฐานอยู่ที่นั่นแล้ว หัวหน้าเผ่าเจ็ดคนของชาวอินเดียนเซมินโอเลก็ลงนามในข้อตกลงยอมรับดินแดนใหม่เมื่อวันที่ 28 มีนาคม ค.ศ. 1833 แต่เมื่อกลับมาถึงฟลอริดาหัวหน้าส่วนใหญ่ก็ประกาศไม่ยอมรับข้อตกลง โดยอ้างว่าไม่ได้ลงนามหรือถูกบังคับให้ลงนาม นอกจากนั้นก็ยังกล่าวว่าตนเองไม่มีอำนาจในการตัดสินใจแทนทุกเผ่าทุกกลุ่มที่ตั้งถิ่นฐานอยู่ในเขตสงวน แต่เซมินโอเลที่ตั้งถิ่นฐานอยู่ที่หมู่บ้านในบริเวณแม่น้ำอพาลาชิโคลาเป็นกลุ่มที่ง่ายต่อการหว่านล้อมให้โยกย้ายกว่าในบริเวณอื่น และทำการโยกย้ายไปในปี ค.ศ. 1834[11] เมื่อวันที่ 28 ธันวาคม ค.ศ. 1835 กลุ่มเซมินโอเลและทาสที่หนีมารุมโจมตีกองทหารสหรัฐที่เดินทางมาเพื่อทำการโยกย้าย ในจำนวนทหาร 110 นายมีเพียงสามนายเท่านั้นที่รอดชีวิตมาได้ ซึ่งเท่ากับเป็นการเริ่มต้นสงครามเซมินโอเลครั้งที่สอง

เมื่อทราบว่าเซมินโอเลทำการต่อต้านการบังคับโยกย้าย ทางฟลอริดาก็เริ่มเตรียมตัวเข้าสงคราม กองทหารเซนต์ออกัสตินส่งเรื่องไปยังรัฐบาลกลางเพื่อขอยืมปืนคาบศิลา 500 กระบอกจากกระทรวงการสงครามแห่งสหรัฐอเมริกา และรวบรวมกองทหารอาสาสมัครได้ 500 คนภายใต้การนำของนายพลริชาร์ด เค. คอลล์ ทางฝ่ายอินเดียนก็เข้าโจมตีฟาร์ม และ เขตผู้ตั้งถิ่นฐานต่างๆ จนผู้คนต้องหนีเข้าไปอยู่ในค่าย, ตามเมืองใหญ่ หรือออกจากดินแดนฟลอริดาไปเลย นักรบฝ่ายอินเดียนนำโดย Osceola ยึดรถไฟเสบียงโดยการสังหารยามไปแปดคนและทำให้บาดเจ็บอีกหกคน แต่ฝ่ายกองทหารอาสาสมัครยึดคืนได้ภายในสองสามวันต่อมา ไร่อ้อยตามฝั่งมหาสมุทรแอตแลนติกใต้ลงมาจากเซนต์ออกัสตินถูกทำลาย และทาสจากไร่ก็หนีไปรวมตัวกับฝ่ายอินเดียน[12]

ผู้นำในการสงครามของฝ่ายอินเดียนเช่น Halleck Tustenuggee, จัมเพอร์ และ แบล็คเซมินโอเล เอบราฮัม และ จอห์น ฮอร์สก็ดำเนินการต่อต้านกองทัพสหรัฐต่อไป สงครามยุติลงในปี ค.ศ. 1842 หลังจากการต่อสู้กันอยู่สิบปี รัฐบาลสหรัฐประมาณว่าใช้เงินไปถึง $20,000,000 ในการทำสงครามครั้งนี้ซึ่งเป็นจำนวนเงินอันมหาศาลในสมัยนั้น ชาวอินเดียนถูกบังคับให้ย้ายไปตั้งถิ่นฐานในดินแดนที่เป็นของครีคทางตะวันตกของมิสซิสซิปปี บางกลุ่มก็ถอยไปอยู่ในบริเวณเอเวอร์เกลดส์ (Everglades) ในที่สุดรัฐบาลสหรัฐก็ยุติความพยายามที่จะปราบปรามชาวอินเดียนเซมินโอเลในบริเวณเอเวอร์เกลดส์ แต่ประชากรเซมินโอเลเองก็เหลืออยู่เพียงไม่ถึงหนึ่งร้อยคน[13]