เหตุการณ์ต่างๆใน "แม่นาค เดอะมิวสิคัล" เกิดขึ้นในสมัยรัชกาลที่ 4 ตั้งแต่เดือนห้า พ.ศ. 2395 จนถึงเดือนหกปีต่อมา

นาค บุตรีขุนศรีประจันและแม่ทองคำ หนีตามมากคนรักจากอยุธยาบ้านเกิด มาเริ่มต้นชีวิตคู่ครองเรือนกันที่ท้องทุ่งพระโขนง ความรักที่ทั้งคู่มีต่อกันทำให้นาคพยายามปรับตัวให้เข้ากับวิถีชีวิตใหม่ แม่เหมือน มารดาของมาก ผิดหวังที่ลูกชายคว้าหญิงอื่นมาเป็นคู่ครองแทนสายหยุดหลานสาว และโกรธเกลียดลูกสะใภ้ถึงขั้นขัดแย้งกับมาก ทำให้สองสามีภรรยาย้ายออกไปอยู่กันตามลำพังที่บ้านริมคลองพระโขนงดงตะเคียน เมื่อนาคท้องแก่ได้ 8 เดือน ทางหลวงออกหมายเกณฑ์ไพร่ไปทำศึกในสงครามเชียงตุง มากจึงฝากฝังเมียไว้กับป้าแก่หมอตำแยและตาฉ่ำสัปเหร่อ สองผัวเมียที่รักใคร่เอ็นดูนาค โชคร้ายในคืนที่นาคเจ็บท้อง ทั้งคู่เมาเหล้าไม่รู้เรื่องราวว่าเกิดอะไรขึ้นในคืนนั้น ชาวบ้านมาพบศพนาคอีกครั้งในวันต่อมา วิญญาณของนาคที่ต้องทนทุกข์ทรมานอย่างเดียวดายก่อนสิ้นใจ ตัดสินใจเลือกเส้นทางของตัวเองโดยปฏิเสธความตายด้วยปณิธานอันแรงกล้าว่า "ข้ายังไม่พร้อมจะยอมตาย"