โมเฮนโจ-ดาโรตั้งอยู่ฝั่งตะวันตกของแม่น้ำสินธุในอำเภอลาร์กานะฮ์, แคว้นสิทธ์, ประเทศปากีสถาน ซึ่งอยู่ตรงกลางระหว่างแม่น้ำสินธุกับแม่น้ำฆักการ์-ฮักรา (Ghaggar-Hakra River) ตัวเมืองตั้งอยู่ในที่ราบน้ำท่วมถึงของลุ่มแม่น้ำสินธุ ห่างจากเมืองลาร์กานะฮ์ไปประมาณ 28 กิโลเมตร (17 ไมล์)[9] บริเวณสันเขาเคนเป็นที่โดดเด่นในอดีต เพราะสามารถป้องกันเมืองจากน้ำท่วม แต่หลังจากท่วมหลายครั้งทำให้สันเขาส่วนใหญ่จมลงไปในชั้นตะกอน แม่น้ำสินธุยังคงไหลในฝั่งตะวันออกของบริเวณนี้ แต่ทางที่แม่น้ำฆักการ์-ฮักราไหลผ่านในฝั่งตะวันตก ปัจจุบันแห้งสนิท[10]