โมเฮนโจ-ดาโรถูกสร้างในศตวรรษที่ 26 ก่อนคริสตกาล[11] โดยเป็นหนึ่งในเมืองที่ใหญ่ที่สุดในอารยธรรมลุ่มแม่น้ำสินธุโบราณ ที่รู้จักกันในชื่อ อารยธรรมฮารัปปา[12] ซึ่งพัฒนาประมาณ 3,000 ปีก่อนคริสตกาล ในช่วงสูงสุด อารยธรรมสินธุขยายไปไกลทั่วปากีสถานและอินเดีย โดยฝั่งตะวันตกถึงชายแดนประเทศอิหร่าน ทางใต้ถึงรัฐคุชราตของอินเดีย และทางเหนือถึงด่านนอกที่แบกเตรีย ที่มีใจกลางเมืองที่สำคัญอยู่ที่ฮารัปปา, โมเฮนโจ-ดาโร, โลธาล, คาลิบันกาน, โฑลาวีระ (Dholavira) และราคิการ์ฮี (Rakhigarhi) โมเฮนโจ-ดาโรเป็นเมืองที่พัฒนาที่สุดในเวลานั้น เพราะมีระบบวิศวกรรมโยธาและการผังเมืองที่ซับซ้อน[13] เมื่ออารยธรรมสินธุล่มสลายประมาณ 1900 ปีก่อนคริสตกาล โมเฮนโจ-ดาโรก็ถูกทิ้งไป[11]

นักโบราณคดีบางคนเชื่อว่า น้ำท่วมครั้งสุดท้ายทำให้ตัวเมืองจมลงไปในโคลน เป็นสาเหตุให้ต้องทิ้งเมืองไป[14]