มนุษย์ทุกคนมียีนฮันติงติน (HTT) อยู่เป็นปกติ ยีนนี้ทำหน้าที่สร้างโปรตีนฮันติงติน (Htt) ส่วนหนึ่งของยีนฮันฮิงตินนี้เป็นบริเวณที่มีคู่เบสลำดับซ้ำกันเป็นชุดสามเรียกว่า trinucleotide repeat ซึ่งมีความยาวแตกต่างกันไปในแต่ละคนและอาจมีการเปลี่ยนแปลงของความยาวได้เมื่อมีการถ่ายทอดจากรุ่นสู่รุ่น เมื่อบริเวณนี้ของยีนมีความยาวมากถึงค่าหนึ่งจะทำให้การสร้างโปรตีนผิดปกติไป โดยสร้างเป็นโปรตีนฮันติงตินที่มีการกลายพันธุ์ (mutant Huntingtin protein) หรือ mHtt ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีคุณสมบัติแตกต่างกับ Htt ปกติ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่นำไปสู่การเป็นโรคฮันติงตัน การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในโรคฮันติงตันนั้นมีการถ่ายทอดแบบลักษณะเด่นและมีเพเนแทรนซ์เกือบ 100% (หมายความว่าเมื่อได้รับยีนก่อโรคมาแล้ว จะมีโอกาสที่โรคจะแสดงอาการเกือบ 100%) โดยการกลายพันธุ์ของยีน HTT ยีนใดยีนหนึ่งในสองยีน ก็ทำให้เป็นโรคได้ทั้งสิ้น การถ่ายทอดของโรคฮันติงตันไม่เกี่ยวข้องกับเพศ แต่ความยาวของบริเวณลำดับซ้ำในยีนซึ่งขึ้นตรงกับความรุนแรงของโรคด้วยนั้นมีความสัมพันธ์กับการได้รับยีนที่เป็นโรคมาจากฝ่ายบิดาหรือมารดา[12]

ลักษณะการกลายพันธุ์

โรคฮันติงตันเป็นโรคในกลุ่มที่มีความผิดปกติของจำนวนลำดับซ้ำชุดสามของคู่เบสในดีเอ็นเอโรคหนึ่งจากจำนวนหลายๆ โรค ซึ่งโรคในกลุ่มนี้เกิดจากการที่จำนวนลำดับซ้ำชุดสามของคู่เบสในดีเอ็นเอมีจำนวนมากกว่าค่าปกติ[13] ยีน HTT อยู่ในแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 4[13] ที่ตำแหน่ง 4p16.3 ซึ่งมีลำดับของเบสสามตัวซ้ำกัน ได้แก่ ไซโตซีน-อะดีนีน-กวานีน (CAG) ซึ่งเรียงต่อกันเรื่อยๆ เป็น CAGCAGCAG... ลักษณะนี้เรียกว่า trinucleotide repeat[13] ซึ่ง CAG เป็นรหัสที่จะถูกถอดรหัสออกมาเป็นกรดอะมิโนกลูตามีน ดังนั้นลำดับซ้ำชุดสามของ CAG จะถูกถอดรหัสออกมาเป็นสายโซ่โปรตีนกลูตามีนต่อกัน เรียกว่าสายโพลีกลูตามีน หรือสาย polyQ ดังนั้นบริเวณที่มีการซ้ำกันของลำดับดีเอ็นเอนี้จึงถูกเรียกว่า PolyQ region (บริเวณ PolyQ)[14]

คนปกติจะมีกลูตามีนซ้ำกันใน polyQ region ไม่เกิน 36 ชุด ซึ่งจะทำให้มีการถอดรหัสออกมาเป็นโปรตีนฮันติงตินชนิดปกติ คือ Htt ออกมาอยู่ในซัยโตพลาสซึมเพื่อทำหน้าที่ต่อไป[13] แต่ถ้ามีซ้ำกันตั้งแต่ 36 ชุดขึ้นไปจะทำให้มีการสร้างโปรตีนผิดปกติคือ mHtt ซึ่งทำให้เซลล์ประสาทหรือนิวรอนบางชนิดเสื่อมเร็วผิดปกติ[13] สมองแต่ละบริเวณมีเซลล์ประสาทที่ต้องใช้โปรตีนฮันติงตินเช่นนี้อยู่มากน้อยไม่เท่ากัน ทำให้ได้รับผลกระทบจากความผิดปกติของการสร้างโปรตีนฮันติงตินไม่เท่ากัน[5] โดยทั่วไปแล้วจำนวนชุดซ้ำของ CAG เป็นสิ่งที่ส่งผลต่อการเกิดโรคฮันติงตันในแง่ของอายุที่จะเริ่มมีอาการ ซึ่งถือว่ามีผล 60% ความแปรปรวนที่นอกเหนือจากนี้ขึ้นกับปัจจัยสิ่งแวดล้อมและยีนอื่นๆ ที่ส่งผลต่อการดำเนินโรคของโรคฮันติงตัน[13] การมีจำนวนชุด CAG ซ้ำ 36-40 ชุดมักทำให้เกิดโรคฮันติงตันที่มีเพเนแทรนซ์ไม่เป็น 100% และเริ่มมีอาการที่อายุมากกว่าชนิดอื่น ดำเนินโรคช้ากว่าชนิดอื่น ผู้ป่วยบางรายเริ่มมีอาการช้ามากจนไม่มีอาการอื่นๆ ปรากฏให้เห็นเลยก็มี[15] ในขณะเดียวกันหากมีจำนวนชุด CAG ซ้ำเยอะมาก จะทำให้โรคฮันติงตันนั้นมีเพเนแทรนซ์ 100% และเริ่มแสดงอาการตั้งแต่อายุน้อยกว่า 20 ปี ซึ่งจะเรียกว่าโรคฮันติงตันชนิดวัยเด็ก หรือชนิด akinetic-rigid หรือชนิดเวสท์ฟาล ซึ่งคิดเป็นประมาณ 7% ของพาหะโรคฮันติงตันทั้งหมด[16]

การถ่ายทอด

โรคฮันติงตันมีการถ่ายทอดแบบออโตโซมลักษณะเด่น หมายความว่าผู้ที่ได้รับอัลลีลของยีนฮันติงตินซึ่งผิดปกติ (mutant allele) มาเพียงยีนเดียวจากสองยีนก็สามารถแสดงอาการของโรคได้ และโอกาสที่ผู้ที่มียีนผิดปกติจะแสดงอาการของโรคก็มีสูงเกือบ 100%[1] เนื่องจากโรคฮันติงตันเป็นโรคที่มีเพเนแทรนซ์สูงมาก การถ่ายทอดแบบออโตโซมลักษณะเด่นนี้จะทำให้ทายาทของผู้ป่วยมีโอกาสได้รับอัลลีลที่ผิดปกติจากผู้ป่วยไป 50% ซึ่งโอกาส 50% นี้ ไม่เกี่ยวข้องกับเพศ[17]

ลำดับซ้ำชุดสามของ CAG ที่ยาวเกินกว่า 28 ชุดจะมีความไม่เสถียรระหว่างการทำซ้ำของสายดีเอ็นเอ โดยยิ่งมีจำนวนชุดซ้ำมากก็ยิ่งมีความไม่เสถียรมาก[15] ความไม่เสถียรนี้มักทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของจำนวนชุดซ้ำจากรุ่นสู่รุ่น (dynamic mutation) แทนที่จะมีการถ่ายทอดจำนวนชุดซ้ำโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลง[13] ลักษณะเช่นนี้ทำให้คนรุ่นถัดไปอาจมีจำนวนชุด CAG ซ้ำไม่เท่ากับรุ่นพ่อแม่ ดังนั้นพ่อแม่ที่ไม่เป็นโรคแต่มีจำนวนชุดซ้ำอยู่ในระดับกลาง (28-35 ชุด) หรือเป็นโรคแต่อยู่ในระดับที่มีเพเนแทรนซ์ไม่ถึง 100% (36-40 ชุด) อาจมีทายาทที่มีจำนวนชุด CAG ซ้ำมากกว่าที่รุ่นพ่อแม่มี จนได้รับการถ่ายทอดโรคฮันติงตันที่มีเพเนแทรนซ์เป็น 100% ได้[13] การมีจำนวนชุด CAG ซ้ำเพิ่มขึ้นจากรุ่นสู่รุ่นเช่นนี้ทำให้โรคอาจมีความรุนแรงมากขึ้น (เช่น เริ่มมีอาการเร็วขึ้น อาการดำเนินไปรวดเร็วมากขึ้น) ปรากฏการณ์เช่นนี้เรียกว่า genetic anticipation[13] โดยความไม่เสถียรของลำดับ CAG นี้จะพบในกระบวนการสร้างอสุจิมากกว่ากระบวนการสร้างไข่[13] ดังนั้นอัลลีลที่ได้รับการถ่ายทอดมาจากแม่จะมีความยาวใกล้เคียงกันมากกว่าอัลลีลที่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อ ซึ่งมีโอกาสที่จะมีการเพิ่มขึ้นของจำนวนชุด CAG ซ้ำมากกว่า[13][18] ส่วนการเกิดการกลายพันธุ์จนเป็นโรคฮันติงตันซึ่งเกิดขึ้นใหม่ในคนที่พ่อแม่มีลำดับ CAG ซ้ำไม่เกิน 36 ชุดนั้นพบได้น้อยมาก[19]

ผู้ป่วยที่มียีนผิดปกติทั้งสองอัลลีลนั้นมีจำนวนน้อยมาก โดยอาจพบได้ในครอบครัวขนาดใหญ่ที่มีการแต่งงานภายในเครือญาติ[20] ก่อนหน้านี้เชื่อกันว่าโรคฮันติงตันเป็นโรคเพียงโรคเดียวที่การมีจำนวนยีนผิดปกติเป็นสองอัลลีลนั้นไม่ส่งผลต่ออาการและการดำเนินโรค[21] แต่ปัจจุบันนี้พบแล้วว่าการมียีนผิดปกติสองอัลลีลนั้นส่งผลต่อลักษณะปรากฏหรือฟีโนไทป์และความเร็วของการดำเนินโรคด้วย[13][20] ทายาทของผู้ป่วยที่มียีนผิดปกติทั้งสองอัลลีลนั้นจะต้องได้รับยีนผิดปกติมาอันหนึ่งอย่างแน่นอน ดังนั้นจะมีโรคฮันติงตันอย่างแน่นอน ในขณะที่ทายาทของพ่อแม่ที่เป็นโรคฮันติงตันแบบมียีนผิดปกติหนึ่งอัลลีลทั้งคู่นั้นมีโอกาสเป็นโรค 75% และมีโอกาสไม่เป็นโรค 25% โดยมีโอกาสเป็นโรคฮันติงตันแบบมียีนผิดปกติทั้งสองอีลลีลอยู่ 25%[17] โดยทั่วไปแล้วแฝดเหมือนที่ได้รับยีนผิดปกติที่เหมือนกันมานั้น จะเริ่มแสดงอาการและมีการดำเนินโรคไม่เหมือนกัน[20]